Νέα στελέχη του SARS-CoV-2 (ο ιός που ευθύνεται για το COVID-19): Θα μπορούσε η προσέγγιση «εξουδετέρωσης αντισωμάτων» να είναι απάντηση στην ταχεία μετάλλαξη;

Several new strains of the ιός have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the ιός seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the ιός developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

Η SARS-CoV-2 ιός υπεύθυνος για Covid-19 pandemic belong to the betacoronavirus genus in the coronaviridae family of ιούς. Αυτό ιός has a positive-sense RNA genome, meaning the single strand RNA act as messenger RNA while directly translating into viral proteins in the host. The genome of SARS-CoV-2 encodes four structural proteins {spike (S), envelope (E), membrane (M), and nucleocapsid (N)} and 16 non-structural proteins. While the structural proteins play role in receptor recognition on the host cell, membrane fusion, and subsequent viral entry; the non-structural proteins (NSPs) play crucial role in replicative functions such as RNA polymerization by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, NSP12). 

Significantly, RNA ιός polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, ιούς of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the ιός escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviously, it has always been nature of RNA ιούς, including coronaviruses to undergo mutations in their genome at extremely high rates all the time due to the reasons mentioned above. These replication errors that help the ιός overcome negative selection pressure, lead to adaptation of the ιός. In the long run, more the error rate, more the adaptation. Yet, Covid-19 is the first documented coronavirus pandemic in history. It is the fifth documented pandemic since the 1918’s Spanish flu; all of the earlier four documented pandemics were caused by flu ιούς ⁽⁴⁾.  

Apparently, human coronaviruses have been building up mutations and adapting in the last 50 years. There have been several epidemics since 1966, when the first epidemic episode was recorded. The first lethal human κορωνοϊοί epidemic was in 2002 in Guangdong Province, China that was caused by the παραλαγή Ο SARS-CoV ακολουθούμενος από επιδημία του 2012 στη Σαουδική Αραβία από την παραλλαγή MERS-CoV. Το τρέχον επεισόδιο που προκλήθηκε λόγω της παραλλαγής SARS-CoV-2 ξεκίνησε τον Δεκέμβριο του 2019 στη Γουχάν της Κίνας και στη συνέχεια εξαπλώθηκε παγκοσμίως και έγινε η πρώτη πανδημία του κορωνοϊού που οδήγησε σε Covid-19 νόσος. Τώρα, υπάρχουν αρκετές υποπαραλλαγές που είναι εξαπλωμένες σε διαφορετικές ηπείρους. Ο SARS-CoV-2 έδειξε επίσης μετάδοση μεταξύ των ειδών μεταξύ ανθρώπων και ζώων και πίσω στον άνθρωπο⁽⁵⁾.

The vaccine development against human κοροναϊού did start after 2002 epidemic. Several vaccines against SARS-CoV and MERS-CoV were developed and underwent preclinical trials but few entered human trials. None of them received FDA approval though ⁽⁶⁾. Αυτές οι προσπάθειες ήταν χρήσιμες στην ανάπτυξη εμβολίων κατά του SARS-CoV-2 μέσω της χρήσης υπαρχόντων προκλινικών δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με το σχεδιασμό εμβολίων που πραγματοποιήθηκαν κατά την ανάπτυξη υποψηφίων εμβολίων για SARS-CoV και MERS-CoV ⁽⁷⁾. Αυτή τη στιγμή, υπάρχουν αρκετά εμβόλια κατά του SARS-CoV-2 σε πολύ προχωρημένο στάδιο. λίγα έχουν ήδη εγκριθεί ως EUA (Emergency Use Authorization). Περίπου μισό εκατομμύριο άτομα υψηλού κινδύνου στο Ηνωμένο Βασίλειο έχουν ήδη λάβει Pfizer's εμβόλιο mRNA. And, here comes the report of newly emerged, highly infectious strain (or, sub-strain) of SARS-CoV-2 in the UK this Christmas time. Temporarily named VUI-202012/01 or B117, this variant has 17 mutations including one in spike protein. More infectious doesn’t necessarily mean that the ιός has become more dangerous for humans. Naturally, one wonders if these vaccines will still be effective enough against the new variants as well. It is argued that a single mutation in the spike should not make vaccines (‘spike region’ targeting) vaccine ineffective but as the mutations accumulate over time, vaccines may need fine tuning to accommodate antigenic drift ^(8,9)

Προσέγγιση αντισωμάτων: η ανανεωμένη έμφαση στα εξουδετερωτικά αντισώματα μπορεί να είναι επιτακτική 

Σε αυτό το πλαίσιο, η «προσέγγιση αντισωμάτων» (που περιλαμβάνει «εξουδετερωτικά αντισώματα κατά SARS-CoV-2 ιός‘ and ‘therapeutic antibodies against Covid-19-associated hyperinflammation’) gains significance. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 ιός and its variants may serve as a ‘ready to use’ passive immunity tool.  

Η εξουδετερωτικά αντισώματα στόχος το ιούς directly in the host and can provide quick protection especially against any newly emerged variants. This route has not shown much progress yet but has the potential to address the problem of antigenic drift and possible vaccine mismatch presented by the fast-mutating and evolving SARS-CoV-2 ιός. As on 28 July 2020, eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 ιός (namely LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59, and SCTA01) were undergoing clinical evaluation. Of these neutralising antibodies, LY-CoV555 is μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb). Τα VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 και CT-P59 είναι άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που δοκιμάζονται ως εξουδετερωτικά αντισώματα. Τα κοκτέιλ αντισωμάτων μπορούν να ξεπεράσουν κάθε πιθανή αντίσταση που αναπτύσσεται ενάντια σε ένα μόνο εξουδετερωτικό αντίσωμα, επομένως κοκτέιλ όπως το REGN-COV2, το AZD7442 και το COVI-SHIELD υποβάλλονται επίσης σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, τα στελέχη μπορεί σταδιακά να αναπτύξουν αντοχή και στα κοκτέιλ. Περαιτέρω, μπορεί να υπάρχει κίνδυνος ενίσχυσης εξαρτώμενης από αντισώματα (ADE) λόγω αντισώματα that only bind to the ιός and are incapable of neutralising them, thereby worsening disease progression ^(10,11). Απαιτείται μια συνέχεια καινοτόμων ερευνητικών εργασιών για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων. 

*** 

Σχετικό άρθρο: COVID-19: Ξεκινούν οι δοκιμές «εξουδετερωτικών αντισωμάτων» στο Ηνωμένο Βασίλειο

***

αναφορές: 

1. Elena S and Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates of RNA Ιοί: Separating Causes from Consequences. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., and Ziuzia-Graczyk I., 2018. Πιστότητα αντιγραφής DNA—θέμα διόρθωσης. Τρέχουσα Γενετική. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Τα αναδυόμενα hot spot μετάλλαξης SARS-CoV-2 περιλαμβάνουν μια νέα παραλλαγή πολυμεράσης RNA που εξαρτάται από το RNA. Journal of Translational Medicine τόμος 18, αριθμός άρθρου: 179 (2020). Δημοσιεύθηκε: 22 Απριλίου 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. και Shih H., 2020. COVID-19: Η πρώτη τεκμηριωμένη πανδημία του κοροναϊού στην ιστορία. Biomedical Journal. Τόμος 43, Τεύχος 4, Αύγουστος 2020, Σελίδες 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Μετάδοση του SARS-CoV-2 σε φάρμες βιζόν μεταξύ ανθρώπων και βιζόν και πίσω στους ανθρώπους. Science 10 Νοεμβρίου 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Ανάπτυξη εμβολίου κατά του Coronavirus: από το SARS και το MERS έως το COVID-19. Journal of Biomedical Science τόμος 27, αριθμός άρθρου: 104 (2020). Δημοσιεύθηκε: 20 Δεκεμβρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Εμβόλια SARS-CoV-2 σε ανάπτυξη. Nature τόμος 586, σελίδες 516–527 (2020). Δημοσιεύθηκε: 23 Σεπτεμβρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Εμφάνιση παραλλαγών ολίσθησης που μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη εμβολίου COVID-19 και τη θεραπεία αντισωμάτων. Pathogens 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Ενημέρωση ειδήσεων. Covid-19: Εντοπίστηκε νέα παραλλαγή του κορωνοϊού στο Ηνωμένο Βασίλειο. Δημοσιεύθηκε στις 16 Δεκεμβρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Ο αγωγός Fruitful Neutralizing Antibody Pipeline Brings Hope To Defeat SARS-Cov-2. Τάσεις στις Φαρμακολογικές Επιστήμες. Τόμος 41, Τεύχος 11, Νοέμβριος 2020, Σελίδες 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Αντι-SARS-CoV-2 εξουδετερωτικά μονοκλωνικά αντισώματα: κλινική σωλήνωση. mAbs Τόμος 12, 2020 – Τεύχος 1. Δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο: 15 Δεκεμβρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***