Τρεις αδενοϊοί που χρησιμοποιούνται ως φορείς για την παραγωγή εμβολίων COVID-19, συνδέονται με τον παράγοντα 4 των αιμοπεταλίων (PF4), μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην παθογένεση των διαταραχών πήξης.
Τα εμβόλια COVID-19 με βάση τον αδενοϊό, όπως το ChAdOx1 της Oxford/AstraZeneca, χρησιμοποιούν την εξασθενημένη και γενετικά τροποποιημένη έκδοση του αδενοϊού του κοινού κρυολογήματος (ένας ιός DNA) ως φορέας για την έκφραση της ιικής πρωτεΐνης του νέου κοροναϊού nCoV-2019 στο ανθρώπινο σώμα. Η εκφρασμένη ιική πρωτεΐνη με τη σειρά της δρα ως αντιγόνο για την ανάπτυξη ενεργού ανοσίας. Ο αδενοϊός που χρησιμοποιείται είναι ανίκανος αναδιπλασιασμού που σημαίνει ότι δεν μπορεί να αναπαραχθεί στο ανθρώπινο σώμα, αλλά ως φορέας παρέχει την ευκαιρία μετάφρασης του ενσωματωμένου γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Spike (S) του νέου κοροναϊού1. Άλλοι φορείς όπως ο ανθρώπινος αδενοϊός τύπου 26 (HAdV-D26, που χρησιμοποιείται για το εμβόλιο Janssen COVID) και ο ανθρώπινος αδενοϊός τύπου 5 (HAdV-C5) έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία εμβολίων κατά του SARS-CoV-2.
Το εμβόλιο Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) βρέθηκε αποτελεσματικό σε κλινικές δοκιμές και έλαβε έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές σε πολλές χώρες (έλαβε έγκριση από την MHRA στο Ηνωμένο Βασίλειο στις 30 Δεκεμβρίου 2020). Σε αντίθεση με το άλλο εμβόλιο COVID-19 (εμβόλιο mRNA) που ήταν διαθέσιμο εκείνη την εποχή, αυτό θεωρήθηκε ότι είχε σχετικό πλεονέκτημα όσον αφορά την αποθήκευση και την επιμελητεία. Σύντομα έγινε το βασικό εμβόλιο για την καταπολέμηση της πανδημίας παγκοσμίως και συνέβαλε σημαντικά στην προστασία των ανθρώπων σε όλο τον κόσμο έναντι του COVID-19.
Ωστόσο, υπήρχε υποψία για πιθανή σχέση μεταξύ του εμβολίου της AstraZeneca για τον COVID-19 και του θρόμβου αίματος όταν αναφέρθηκαν περίπου 37 περιπτώσεις σπάνιων περιστατικών θρόμβων αίματος (από περισσότερα από 17 εκατομμύρια άτομα που εμβολιάστηκαν) στην ΕΕ και τη Βρετανία. Υπό το φως αυτής της πιθανής παρενέργειας, στη συνέχεια, συνιστώνται εμβόλια mRNA της Pfizer ή της Moderna2 για χρήση σε άτομα κάτω των 30. Αλλά πόσο σπάνιες διαταραχές πήξης όπως το σύνδρομο θρομβοπενίας (TTS), μια κατάσταση που μοιάζει με θρομβοπενία (HIT) που προκαλείται από ηπαρίνη, παρατηρείται σε άτομα που χορηγούνται με εμβόλιο AstraZeneca COVID-19 που χρησιμοποιεί τον αδενοϊό ChAdOx1 (χιμπαντζή αδενοϊό) προκαλείται και ο υποκείμενος μηχανισμός που εμπλέκεται, παρέμεινε ασαφής.
Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Science Advances από τους Alexander T. Baker et al. καταδεικνύει ότι οι τρεις αδενοϊοί που χρησιμοποιούνται ως φορείς για την παραγωγή εμβολίων SARS-CoV-2, συνδέονται με τον παράγοντα 4 των αιμοπεταλίων (PF4), μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην παθογένεση του HIT καθώς και του TTS.
Χρησιμοποιώντας μια τεχνική γνωστή ως SPR (Surface Plasmon Resonance), αποδείχθηκε ότι το PF4 συνδέεται όχι μόνο με παρασκευάσματα καθαρού φορέα αυτών των φορέων, αλλά και με εμβόλια που προέρχονται από αυτούς τους φορείς, με παρόμοια συγγένεια. Αυτή η αλληλεπίδραση οφείλεται στην παρουσία ισχυρού ηλεκτροθετικού επιφανειακού δυναμικού στο PF4 που βοηθά στη σύνδεση με το συνολικό ισχυρό ηλεκτραρνητικό δυναμικό στους αδενοϊικούς φορείς. Σε περίπτωση χορήγησης του εμβολίου ChAdOx1 κατά του Covid, το εμβόλιο που ενίεται στον μυ μπορεί να διαρρεύσει στην κυκλοφορία του αίματος, οδηγώντας στο σχηματισμό του συμπλόκου ChAdOx1/PF4 όπως περιγράφεται παραπάνω. Σε σπάνιες περιπτώσεις, το σώμα αναγνωρίζει αυτό το σύμπλεγμα ως ξένο ιό και πυροδοτεί το σχηματισμό αντισωμάτων PF4. Η απελευθέρωση των αντισωμάτων PF4 οδηγεί περαιτέρω σε συσσωμάτωση του PF4, σχηματίζοντας έτσι θρόμβους αίματος, οδηγώντας σε περαιτέρω επιπλοκές και σε ορισμένες περιπτώσεις, θάνατο του ασθενούς. Αυτό έχει οδηγήσει μέχρι στιγμής σε 73 θανάτους από τις σχεδόν 50 εκατομμύρια δόσεις εμβολίου του εμβολίου AstraZeneca που έχουν χορηγηθεί στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Το φαινόμενο TTS που παρατηρείται είναι πιο εμφανές μετά την πρώτη δόση του εμβολίου παρά από τη δεύτερη δόση, υποδηλώνοντας ότι τα αντισώματα αντι-Ρ4 μπορεί να μην είναι μακροχρόνια. Το σύμπλεγμα ChAdOx-1/PF4 αναστέλλεται από την παρουσία ηπαρίνης που παίζει βασικό ρόλο στην HIT. Η ηπαρίνη δεσμεύεται σε πολλαπλά αντίγραφα της πρωτεΐνης P4 και σχηματίζει συσσωματώματα με αντισώματα αντι-Ρ4 που διεγείρουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και τελικά οδηγούν σε θρόμβους αίματος.
Αυτά τα σπάνια απειλητικά για τη ζωή συμβάντα υποδηλώνουν ότι υπάρχει ανάγκη να σχεδιαστούν οι ιοί φορείς με τέτοιο τρόπο, ώστε να αποφευχθούν τυχόν αλληλεπιδράσεις με κυτταρικές πρωτεΐνες που μπορεί να οδηγήσουν σε SAR (Σοβαρές Ανεπιθύμητες Ενέργειες), οδηγώντας έτσι στο θάνατο του ασθενούς. Επιπλέον, μπορεί κανείς να εξετάσει εναλλακτικές στρατηγικές για το σχεδιασμό εμβολίων που βασίζονται σε υπομονάδες πρωτεΐνης και όχι σε DNA.
***
Πηγές:
- Το εμβόλιο Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) Βρέθηκε αποτελεσματικό και εγκρίθηκε. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύθηκε στις 30 Δεκεμβρίου 2020. Διαθέσιμο στο http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Πιθανή σύνδεση μεταξύ του εμβολίου COVID-19 της AstraZeneca και των θρόμβων αίματος: Κάτω των 30 ετών να χορηγηθεί εμβόλιο mRNA της Pfizer ή της Moderna. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύθηκε στις 7 Απριλίου 2021. Διαθέσιμο στο http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Baker AT, et αϊ 2021. Το ChAdOx1 αλληλεπιδρά με το CAR και το PF4 με επιπτώσεις για θρόμβωση με σύνδρομο θρομβοπενίας. Προόδους της Επιστήμης. Τόμος 7, Τεύχος 49. Δημοσιεύθηκε την 1η Δεκεμβρίου 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***