Η «Υπόθεση βραδυκινίνης» εξηγεί την υπερβολική φλεγμονώδη απόκριση στον COVID-19

Ένας νέος μηχανισμός για την εξήγηση των διαφορετικών άσχετων συμπτωμάτων του COVID-19 ήρθε στο φως με την εκμετάλλευση του δεύτερου ταχύτερου υπερυπολογιστή στον κόσμο, γνωστό ως υπερυπολογιστή Summit στο Oak Ridge National Lab στο Τενεσί. Η μελέτη περιελάμβανε ανάλυση 2.5 δισεκατομμυρίων γενετικών συνδυασμών από 17000 γενετικά δείγματα και περισσότερα από 40,000 γονίδια, προκειμένου να κατανοηθεί καλύτερα η καταστροφική πράξη που Covid-19 exerts on human body. It took almost a week to analyse these genetic combinations and researchers came up with a new theory called the bradykinin hypothesis¹, αυτό δεν εξηγεί μόνο μερικά από τα πιο παράξενα και ποικίλα συμπτώματα του Covid-19 αλλά επίσης προτείνει πιθανές θεραπείες, πολλές από αυτές έχουν ήδη εγκριθεί από τον FDA. 

Ο ιός SARS-CoV-2 που προκαλεί το COVID-19 εισέρχεται γενικά στο σώμα δεσμευόμενος στους υποδοχείς ACE2 (που υπάρχουν σε αφθονία στα κύτταρα της μύτης). Στη συνέχεια, μολύνει τα άλλα όργανα του σώματος, όπως το έντερο, τα νεφρά και την καρδιά, όπου υπάρχουν υποδοχείς ACE2.  

Οι αναλύσεις διαπίστωσαν ότι ο SARS-CoV-2 προκάλεσε αύξηση στα επίπεδα του ACE2 ενώ μείωσε τα επίπεδα του ΜΕΑ στα κύτταρα του πνεύμονα². Η φυσιολογική λειτουργία του ACE2 στο ανθρώπινο σώμα είναι να μειώνει την αρτηριακή πίεση και δρα ενάντια σε ένα άλλο ένζυμο γνωστό ως ACE (το οποίο έχει το αντίθετο αποτέλεσμα). Ως εκ τούτου, το σώμα πρέπει να εξισορροπήσει τα επίπεδα του ACE και του ACE2 για να διατηρήσει μια φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Η αύξηση στα επίπεδα του ACE2 και η μείωση του ΜΕΑ προκάλεσαν αύξηση στα επίπεδα ενός μορίου που είναι γνωστό ως βραδυκινίνη στα κύτταρα (αναφέρεται ως «Καταιγίδα Βραδυκινίνης»). Η βραδυκινίνη έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί πόνο και προκαλεί διαστολή και διαρροή των αιμοφόρων αγγείων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε πρήξιμο και φλεγμονή του περιβάλλοντος ιστού. 

Η κακή ρύθμιση της βραδυκινίνης ελέγχεται από ένα μεγαλύτερο σύστημα που ονομάζεται Σύστημα Αγγειοτασίνης Ρενίνης (RAS) που ελέγχει πολλές πτυχές του κυκλοφορικού συστήματος και περιλαμβάνει τα ένζυμα ACE2 και ACE. Ο ιός SARS-CoV-2 κατά τη μόλυνση ξεγελά τα κύτταρα του σώματος για να αυξήσουν τους υποδοχείς ΜΕΑ αυξάνοντας έτσι το ACE2 και τη μόλυνση περισσότερων κυττάρων. Οι υποδοχείς βραδυκινίνης επανευαισθητοποιούνται επίσης και το σώμα σταματά επίσης να διασπά αποτελεσματικά τη βραδυκινίνη λόγω της μείωσης του ΜΕΑ όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Το ΜΕΑ συνήθως απαιτείται για την αποικοδόμηση της βραδυκινίνης. 

Εκτός από την καταιγίδα βραδυκινίνης, οι αναλύσεις υπολογιστή διαπίστωσαν επίσης ότι η παραγωγή υαλουρονικού οξέος αυξήθηκε και τα ένζυμα που το υποβαθμίζουν μειώθηκαν σημαντικά. Αυτό προκαλεί απότομη αύξηση του υαλουρονικού οξέος που απορροφά το νερό για να σχηματίσει μια υδρογέλη³. Η διαρροή υγρού στους πνεύμονες που προκαλείται από καταιγίδα βραδυκινίνης σε συνδυασμό με περίσσεια υαλουρονικού οξέος αποτρέπει τη βέλτιστη πρόσληψη οξυγόνου και την απελευθέρωση διοξειδίου του άνθρακα στους πνεύμονες σοβαρά προσβεβλημένων ασθενών με COVID-19. Αυτό εξηγεί γιατί οι αναπνευστήρες έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικοί σε τέτοιους ασθενείς, καθώς ανεξάρτητα από το επίπεδο οξυγόνου που παρέχετε, οι πνεύμονες δεν μπορούν να το καταναλώσουν λόγω της παρουσίας υδρογέλης στους πνεύμονες που οδηγεί σε τελική ασφυξία και θάνατο στους ασθενείς. 

Η υπόθεση της βραδυκινίνης μπορεί επίσης να εξηγήσει τις καρδιαγγειακές και νευρολογικές επιδράσεις που παρατηρούνται σε Covid-19 ασθενείς. Οι καταιγίδες βραδυκινίνης θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αρρυθμίες και χαμηλή αρτηριακή πίεση, που παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με Covid-19. Τα αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε διάσπαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού προκαλώντας φλεγμονή και εγκεφαλική βλάβη. 

Ορισμένες κατηγορίες ενώσεων γνωστές ως αναστολείς ΜΕΑ έχουν παρόμοια επίδραση στο σύστημα RAS με το COVID-19, από αύξηση των επιπέδων βραδυκινίνης. Φαίνεται ότι SARS-CoV-2 δρα με παρόμοιο τρόπο με τους αναστολείς ΜΕΑ. Τα δύο κλασικά συμπτώματα του Covid-19, ο ξηρός βήχας και η κόπωση προκαλούνται επίσης από τους αναστολείς ΜΕΑ. Επιπλέον, οι αναστολείς ΜΕΑ προκαλούν επίσης απώλεια γεύσης και όσφρησης, που παρατηρείται επίσης σε ασθενείς με COVID-19. 

Εάν η υπόθεση της βαρδυκινίνης πρέπει να γίνει πιστευτή, τότε υπάρχουν ήδη διαθέσιμα φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA που μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα βραδυκινίνης και επομένως να προσφέρουν ανακούφιση από τον COVID-19. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν τη δαναζόλη, τη στανοζολόλη και την εκκαλαντίδη, που μπορούν να μειώσουν την παραγωγή βραδυκινίνης και θα μπορούσαν ενδεχομένως να σταματήσουν την καταιγίδα βραδυκινίνης. Η μελέτη επισημαίνει επίσης τη χρήση της βιταμίνης D ως φάρμακο επειδή εμπλέκεται στο σύστημα RAS καθώς μειώνει τα επίπεδα μιας ένωσης, γνωστής ως REN. Αυτό θα μπορούσε να σταματήσει τις θανατηφόρες καταιγίδες βραδυκινίνης. Η βιταμίνη D έχει ήδη εμπλακεί στον COVID-19 όπως περιγράφηκε προηγουμένως⁴ όπου η ανεπαρκής βιταμίνη D προκαλεί σοβαρά συμπτώματα COVID-19. Άλλα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν είναι αυτά που μειώνουν τα επίπεδα του υαλουρονικού οξέος, π.χ. Hymecromone που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να σταματήσει το σχηματισμό υδρογέλης στους πνεύμονες. 

Αν και αυτή η μελέτη περιγράφει την υπόθεση που εξηγεί σχεδόν όλα τα συμπτώματα του COVID-19 μέχρι στιγμής και παρέχει μια ενοποιημένη θεωρία που μπορεί να δοκιμαστεί χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα φάρμακα, η πραγματική απόδειξη της πουτίγκας θα προέλθει από τη δοκιμή των διαθέσιμων φαρμάκων μόνα τους ή σε συνδυασμό σε καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές για να καταλήξουν σε ένα θεραπευτικό σχήμα που θα οδηγούσε σε μια πιθανή θεραπεία για τον COVID-19. 

*** 

αναφορές 

1. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM et al. Ένα μηχανιστικό μοντέλο και θεραπευτικές παρεμβάσεις για το COVID-19 που περιλαμβάνει μια καταιγίδα βραδυκινίνης με τη μεσολάβηση RAS. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W et al. Ένα ξέσπασμα πνευμονίας που σχετίζεται με έναν νέο κορωνοϊό πιθανής προέλευσης νυχτερίδων. Nature 2020. 579:270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Υαλουρονικό οξύ (υαλουρονικό): μια ανασκόπηση. Κτηνίατρος Medicína (2008). 53:397-411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D (VDI) οδηγεί σε σοβαρά συμπτώματα COVID-19. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Διαθέσιμο online στο http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Πρόσβαση στις 4^th 2020 Σεπτέμβριο. 

***