Οι άνθρωποι δεν θα υπήρχε χωρίς ιούς επειδή η ιική πρωτεΐνη παίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη του ανθρώπινος έμβρυο. Ωστόσο, κατά καιρούς, αποτελούν υπαρξιακές απειλές με τη μορφή ασθενειών όπως στην περίπτωση της τρέχουσας πανδημίας COVID-19. Ειρωνικώς, ιούς αποτελούν το ~8% του γονιδιώματός μας, το οποίο έχει αποκτηθεί κατά την εξέλιξη της εξέλιξης, καθιστώντας μας «σχεδόν μια χίμαιρα».
Η πιο διαβόητη και τρομερή λέξη του έτους 2020 χωρίς αμφιβολία είναι «ιός'. Η νουβέλα κοροναϊού ευθύνεται για την τρέχουσα άνευ προηγουμένου ασθένεια COVID-19 και μια σχεδόν σχεδόν κατάρρευση της παγκόσμιας οικονομίας. Όλα αυτά προκαλούνται από ένα μικροσκοπικό σωματίδιο που δεν θεωρείται καν ως «πλήρως» ζωντανό επειδή βρίσκεται σε μη λειτουργική κατάσταση έξω από τον ξενιστή, ενώ διαιωνίζεται μέσα μόνο όταν μολύνει τον ξενιστή. Πιο εκπληκτικό και συγκλονιστικό είναι το γεγονός ότι το ανθρώπους φέρουν τα ιικά «γονίδια» από αμνημονεύτων χρόνων και σήμερα τα ιικά γονίδια αποτελούν το ~8% του ανθρώπινος γονιδίωμα (1). Απλώς για να το θέσουμε σε προοπτική, μόνο ~1% ανθρώπινος Το γονιδίωμα είναι λειτουργικά ενεργό υπεύθυνο για την παραγωγή πρωτεϊνών που καθορίζουν ποιοι είμαστε.
Η ιστορία της σχέσης μεταξύ ανθρώπους και ιούς ξεκίνησε πριν από 20-100 εκατομμύρια χρόνια όταν οι πρόγονοί μας μολύνθηκαν από ιούς. Κάθε οικογένεια ενδογενών ρετροϊών προέρχεται από μία μόνο μόλυνση των βλαστικών κυττάρων από έναν εξωγενή ρετροϊό που αφού ενσωματώθηκε στον πρόγονό μας, επεκτάθηκε και εξελίχθηκε (2). Ο πολλαπλασιασμός που ακολούθησε η οριζόντια μεταφορά από τους γονείς στους απογόνους και σήμερα έχουμε αυτά τα ιικά γονιδιώματα ενσωματωμένα στο DNA μας ως ανθρώπινος ενδογενείς ρετροϊούς (HERVs). Αυτή είναι μια συνεχής διαδικασία και μπορεί ακόμη και να συμβαίνει αυτή τη στιγμή. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, αυτά τα HERV απέκτησαν μεταλλάξεις, σταθεροποιήθηκαν στο ανθρώπινος γονιδίωμα και έχασαν την ικανότητά τους να προκαλούν τη νόσο. Το ενδογενές ρετροϊούς δεν υπάρχουν μόνο σε ανθρώπους αλλά είναι πανταχού παρόντα σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς. Όλοι αυτοί οι ενδογενείς ρετροϊοί ομαδοποιημένοι σε τρεις κατηγορίες (Κλάση I, II και III) που εμφανίζονται σε διαφορετικά ζωικά είδη παρουσιάζουν μια φυλογενετική σχέση με βάση την ομοιότητα αλληλουχίας τους (3) όπως απεικονίζεται στο παρακάτω σχήμα. Τα HERV ανήκουν στην κατηγορία I.
Από τους διάφορους ενσωματωμένους ρετροϊούς που υπάρχουν στο ανθρώπινος Το γονιδίωμα, ένα κλασικό παράδειγμα που αξίζει να αναφερθεί εδώ, είναι αυτό μιας πρωτεΐνης ρετροϊού που είναι πρωτεΐνη περιβλήματος υψηλής συντήξεως που ονομάζεται συνκυτίνη, (5) της οποίας η αρχική λειτουργία στην ιός ήταν να συγχωνευθεί με τα κύτταρα-ξενιστές για να προκαλέσει μόλυνση. Αυτή η πρωτεΐνη έχει πλέον προσαρμοστεί σε ανθρώπους να σχηματιστεί πλακούντας (σύντηξη κυττάρων για τη δημιουργία πολυπύρηνων κυττάρων) που όχι μόνο παρέχει τροφή στο έμβρυο από τη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αλλά προστατεύει επίσης το έμβρυο από το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας λόγω της ανοσοκατασταλτικής φύσης της πρωτεΐνης συγκυτίνης. Το συγκεκριμένο HERV έχει αποδειχθεί ευεργετικό για την ανθρώπινος φυλή ορίζοντας την ίδια την ύπαρξή της.
Τα HERVs έχουν επίσης εμπλακεί στην παροχή έμφυτης ανοσίας στον ξενιστή αποτρέποντας περαιτέρω μόλυνση από σχετικές ιούς ή μείωση της σοβαρότητας της νόσου κατά την επαναμόλυνση από παρόμοιο τύπο ιούς. Μια ανασκόπηση του 2016 από τους Katzourakis and Aswad (6) περιγράφει ότι η ενδογενής ιούς μπορεί να λειτουργήσει ως ρυθμιστικά στοιχεία για γονίδια που ελέγχουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού, οδηγώντας έτσι στην ανάπτυξη ανοσίας. Την ίδια χρονιά, οι Chuong et al (7) απέδειξαν ότι ορισμένα HERVs δρουν ως ρυθμιστικοί ενισχυτές ρυθμίζοντας την έκφραση των επαγώγιμων γονιδίων IFN (ιντερφερόνη), παρέχοντας έτσι έμφυτη ανοσία. Τα προϊόντα έκφρασης HERV μπορούν επίσης να λειτουργήσουν ως μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs), ενεργοποιώντας τους κυτταρικούς υποδοχείς που είναι υπεύθυνοι για την πρώτη γραμμή άμυνας του ξενιστή (8-10).
Μια άλλη ενδιαφέρουσα πτυχή των HERVs είναι ότι ορισμένα από αυτά εμφανίζουν πολυμορφισμούς εισαγωγής, δηλ. υπάρχει διαφορετικός αριθμός αντιγράφων στο γονιδίωμα λόγω γεγονότων εισαγωγής. Μια μελέτη 20 ατόμων που ανήκουν σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες αποκάλυψε μοτίβα πολυμορφισμού εισαγωγής μεταξύ 0-87% σε όλα τα άτομα (11). Αυτό μπορεί να έχει επιπτώσεις στην πρόκληση ασθενειών με την ενεργοποίηση ορισμένων γονιδίων που κατά τα άλλα είναι σιωπηλά.
Ορισμένα HERV έχουν επίσης αποδειχθεί ότι σχετίζονται με την ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (12). Υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, η έκφραση του HERV ρυθμίζεται αυστηρά, ενώ υπό παθολογικές καταστάσεις λόγω αλλαγών στο εξωτερικό/εσωτερικό περιβάλλον, οι ορμονικές αλλαγές ή/και η μικροβιακή αλληλεπίδραση μπορεί να προκαλέσουν απορύθμιση της έκφρασης του HERV, οδηγώντας σε νόσο.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά των HERV υποδηλώνουν ότι όχι μόνο η παρουσία τους σε ανθρώπινος Το γονιδίωμα είναι αναπόφευκτο, αλλά διαθέτουν την ικανότητα να ρυθμίζουν την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος είτε ενεργοποιώντας είτε καταστέλλοντάς το, προκαλώντας έτσι διαφορικά αποτελέσματα (από ευεργετικά έως πρόκληση ασθένειας) στους ξενιστές.
Η πανδημία COVID-19 προκαλείται επίσης από έναν ρετροϊό SARS-nCoV-2, που ανήκει στην οικογένεια της γρίπης και μπορεί να είναι εύλογο ότι, κατά την εξέλιξη της εξέλιξης, γονιδιώματα που σχετίζονται με αυτήν την οικογένεια ιούς ενσωματώθηκε στο ανθρώπινος γονιδίωμα και είναι πλέον παρόντες ως HERV. Υποτίθεται ότι αυτά τα HERV μπορεί να παρουσιάζουν διαφορετικούς πολυμορφισμούς, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μεταξύ ατόμων διαφορετικής εθνικότητας. Αυτοί οι πολυμορφισμοί μπορεί να έχουν τη μορφή διαφορικού αριθμού αντιγράφων αυτών των HERV και/ή παρουσία ή απουσία μεταλλάξεων (αλλαγές στην αλληλουχία του γονιδιώματος) που συσσωρεύονται σε μια χρονική περίοδο. Αυτή η μεταβλητότητα στα ενσωματωμένα HERV μπορεί να προσφέρει μια εξήγηση για τα διαφορετικά ποσοστά θνησιμότητας και τη σοβαρότητα της νόσου COVID-19 σε διάφορες χώρες που επηρεάζονται από την πανδημία.
***
αναφορές:
1. Griffiths DJ 2001. Endogenous retroviruses in the ανθρώπινος αλληλουχία γονιδιώματος. Genome Biol. (2001); 2(6) Κριτικές 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). «Ρετροτρανσποζόνια, ενδογενείς ρετροϊοί και η εξέλιξη των ρετροστοιχείων». Στο Coffin, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (επιμ.). Ρετροϊοί. Cold Spring Harbor Laboratory Press. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Ταξινόμηση και χαρακτηρισμός των ανθρώπινος ενδογενείς ρετροϊοί; οι μορφές μωσαϊκού είναι κοινές. Ρετροϊολογία (2016); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (παράγωγο έργο: Fgrammen (talk)), 2010. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στο https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Πρόσβαση στις 07 Μαΐου 2020
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, Ο; Oriol, G; Chapel-Fernandes, S; Mandrandes, S; Mallet, F; Cosset, FL (7 Απριλίου 2000). «Μια γλυκοπρωτεΐνη φακέλου του ανθρώπινος ενδογενή ρετροϊός Το HERV-W εκφράζεται στον ανθρώπινο πλακούντα και συγχωνεύει κύτταρα που εκφράζουν τον υποδοχέα ρετροϊού θηλαστικών τύπου D». J. Virol. 74 (7): 3321–9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A, and Aswad A. Evolution: Endogenous Ιοί Παρέχετε συντομεύσεις στην αντιϊκή ανοσία. Current Biology (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC και Feschotte C. Ρυθμιστική εξέλιξη της έμφυτης ανοσίας μέσω της συν-επιλογής ενδογενών ρετροϊών. Science (2016) Vol. 351, Τεύχος 6277, σσ. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Το δίκοπο ξίφος της (επανα)έκφρασης γονιδίων από υπομεθυλιώτες παράγοντες: από τον μιμητισμό του ιού έως την εκμετάλλευση ως παράγοντες εκκίνησης για στοχευμένη διαμόρφωση σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού. Cell Commun Signal (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Μαγιωρκίνης Γ. Ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης από ενδογενή ρετροϊούς. J Gen Virol. (2015) 96:1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard Α, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Η αναστολή της μεθυλίωσης του DNA προκαλεί μια απόκριση ιντερφερόνης στον καρκίνο μέσω dsRNA συμπεριλαμβανομένων ενδογενών ρετροϊών. Cell (2015) 162:974-986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M and Nermin G. Human endogenous ρετροϊός-Έλεγχος εισαγωγής H. Εκθέσεις Molecular Medicine (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V, και Cynis H. Ανθρώπινοι ενδογενείς ρετροϊοί και ο υποθετικός ρόλος τους στην ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών όπως η πολλαπλή σκλήρυνση. Front Microbiol. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
