Η Ανθρώπινος Γονιδίωμα Το έργο αποκάλυψε ότι το ~1-2% του δικού μας γονιδίωμα παράγει λειτουργικές πρωτεΐνες ενώ ο ρόλος του υπόλοιπου 98-99% παραμένει αινιγματικός. Οι ερευνητές προσπάθησαν να αποκαλύψουν τα μυστήρια γύρω από το ίδιο και αυτό το άρθρο ρίχνει φως στην κατανόησή μας για τον ρόλο και τις επιπτώσεις του για ανθρώπινος υγεία και ασθένειες.
Από τη στιγμή που η Ανθρώπινος Γονιδίωμα Το έργο (HGP) ολοκληρώθηκε τον Απρίλιο του 20031, θεωρήθηκε ότι γνωρίζοντας ολόκληρη την ακολουθία του ανθρώπινος γονιδίωμα που αποτελείται από 3 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων ή «ζεύγος γραμμάτων», γονιδίωμα θα είναι ένα ανοιχτό βιβλίο με το οποίο οι ερευνητές θα είναι σε θέση να επισημάνουν ακριβώς πώς ένας πολύπλοκος οργανισμός ως α ανθρώπινος Όντας έργα που τελικά θα οδηγήσουν στην εύρεση της προδιάθεσής μας για διάφορα είδη ασθενειών, ενισχύουν την κατανόησή μας για το γιατί εμφανίζεται η ασθένεια και την εύρεση θεραπείας και για αυτές. Ωστόσο, η κατάσταση έγινε πολύ μπερδεμένη όταν οι επιστήμονες μπόρεσαν να αποκρυπτογραφήσουν μόνο ένα μέρος του (μόνο ~1-2%), το οποίο δημιουργεί λειτουργικές πρωτεΐνες που καθορίζουν τη φαινοτυπική μας ύπαρξη. Ο ρόλος του 1-2% του DNA για τη δημιουργία λειτουργικών πρωτεϊνών ακολουθεί το κεντρικό δόγμα της μοριακής βιολογίας που δηλώνει ότι το DNA αντιγράφεται πρώτα για να δημιουργηθεί RNA, ειδικά mRNA με μια διαδικασία που ονομάζεται μεταγραφή και ακολουθείται από παραγωγή πρωτεΐνης από mRNA με μετάφραση. Στη γλώσσα του μοριακού βιολόγου, αυτό το 1-2% του ανθρώπινος γονιδίωμα κωδικούς για λειτουργικές πρωτεΐνες. Το υπόλοιπο 98-99% αναφέρεται ως «junk DNA» ή «σκοτεινό». ύληπου δεν παράγει καμία από τις λειτουργικές πρωτεΐνες που αναφέρονται παραπάνω και μεταφέρεται ως «αποσκευή» κάθε φορά α ανθρώπινος η ύπαρξη γεννιέται. Για να κατανοήσουμε τον ρόλο του υπόλοιπου 98-99% των γονιδίωμα, έργο ENCODE ( Encyclopedia Of DNA Elements).2 ξεκίνησε τον Σεπτέμβριο του 2003 από την Εθνική Ανθρώπινος Γονιδίωμα Ερευνητικό Ινστιτούτο (NHGRI).
Τα ευρήματα του έργου ENCODE αποκάλυψαν ότι η πλειοψηφία του σκοτεινού ύλη'' αποτελείται από μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες DNA που λειτουργούν ως βασικά ρυθμιστικά στοιχεία ενεργοποιώντας και απενεργοποιώντας γονίδια σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων και σε διαφορετικά χρονικά σημεία. Οι χωρικές και χρονικές δράσεις αυτών των ρυθμιστικών αλληλουχιών δεν είναι ακόμη απολύτως σαφείς, καθώς ορισμένα από αυτά (ρυθμιστικά στοιχεία) βρίσκονται πολύ μακριά από το γονίδιο στο οποίο δρουν ενώ σε άλλες περιπτώσεις μπορεί να είναι κοντά μεταξύ τους.
Η σύνθεση ορισμένων από τις περιοχές του ανθρώπινος γονιδίωμα ήταν γνωστό ακόμη και πριν από την εκτόξευση του Ανθρώπινος Γονιδίωμα Έργο σε αυτό το ~8% του ανθρώπινος γονιδίωμα προέρχεται από ιογενή γονιδιώματα ενσωματωμένο στο DNA μας ως ανθρώπινος ενδογενείς ρετροϊοί (HERVs)3. Αυτά τα HERV έχουν εμπλακεί στην παροχή έμφυτης ανοσίας σε ανθρώπους ενεργώντας ως ρυθμιστικά στοιχεία για γονίδια που ελέγχουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού. Η λειτουργική σημασία αυτού του 8% επιβεβαιώθηκε από τα ευρήματα του έργου ENCODE που πρότεινε ότι το μεγαλύτερο μέρος του «σκοτεινού ύλη λειτουργεί ως ρυθμιστικά στοιχεία.
Εκτός από τα ευρήματα του έργου ENCODE, ένας τεράστιος αριθμός ερευνητικών δεδομένων είναι διαθέσιμος από τις τελευταίες δύο δεκαετίες που υποδηλώνουν έναν εύλογο ρυθμιστικό και αναπτυξιακό ρόλο για το «σκοτεινό ύλη'. Χρησιμοποιώντας Γονιδίωμα-μελέτες ευρείας συσχέτισης (GWAS), έχει εντοπιστεί ότι η πλειονότητα των μη κωδικών περιοχών του DNA σχετίζονται με κοινές ασθένειες και χαρακτηριστικά4 και οι παραλλαγές σε αυτές τις περιοχές λειτουργούν για να ρυθμίζουν την εμφάνιση και τη σοβαρότητα μεγάλου αριθμού πολύπλοκων ασθενειών όπως καρκίνοι, καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικές διαταραχές, παχυσαρκία, μεταξύ πολλών άλλων5,6. Οι μελέτες GWAS αποκάλυψαν επίσης ότι η πλειονότητα αυτών των μη κωδικοποιητικών αλληλουχιών DNA στο γονιδίωμα μεταγράφονται (μετατρέπονται σε RNA από DNA αλλά δεν μεταφράζονται) σε μη κωδικοποιητικά RNA και η διαταραχή της ρύθμισής τους οδηγεί σε διαφορικά αποτελέσματα που προκαλούν νόσο7. Αυτό υποδηλώνει την ικανότητα των μη κωδικοποιητικών RNA να παίζουν ρυθμιστικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου8.
Επιπλέον, μέρος της σκοτεινής ύλης παραμένει ως μη κωδικοποιητικό DNA και λειτουργεί με ρυθμιστικό τρόπο ως ενισχυτές. Όπως υποδηλώνει η λέξη, αυτοί οι ενισχυτές λειτουργούν ενισχύοντας (αυξάνοντας) την έκφραση ορισμένων πρωτεϊνών στο κύτταρο. Αυτό έχει αποδειχθεί σε μια πρόσφατη μελέτη όπου τα ενισχυτικά αποτελέσματα μιας μη κωδικοποιητικής περιοχής του DNA καθιστούν τους ασθενείς ευάλωτους σε πολύπλοκα αυτοάνοσα και αλλεργικά νοσήματα όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου9,10, οδηγώντας έτσι στον εντοπισμό ενός νέου πιθανού θεραπευτικού στόχου για τη θεραπεία φλεγμονωδών νόσων. Οι ενισχυτές στη «σκοτεινή ύλη» έχουν επίσης εμπλακεί στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, όπου οι μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι η διαγραφή αυτών των περιοχών οδηγεί σε ανωμαλίες στην ανάπτυξη του εγκεφάλου11,12. Αυτές οι μελέτες μπορεί να μας βοηθήσουν να κατανοήσουμε καλύτερα τις περίπλοκες νευρολογικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον. Η «σκοτεινή ύλη» έχει επίσης αποδειχθεί ότι παίζει ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνων του αίματος13 όπως η χρόνια μυελοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΛ) και η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).
Έτσι, η «σκοτεινή ύλη» αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό μέρος του ανθρώπινος γονιδίωμα από ό,τι είχε προηγουμένως αντιληφθεί και έχει άμεσες επιρροές ανθρώπινος υγεία παίζοντας ρυθμιστικό ρόλο στην ανάπτυξη και την έναρξη της ανθρώπινος ασθένειες όπως περιγράφονται παραπάνω.
Αυτό σημαίνει ότι ολόκληρη η «σκοτεινή ύλη» είτε μεταγράφεται σε μη κωδικοποιητικά RNA είτε παίζει ρόλο ενισχυτή ως μη κωδικοποιητικό DNA ενεργώντας ως ρυθμιστικά στοιχεία που σχετίζονται με την προδιάθεση, την έναρξη και τις παραλλαγές στις διάφορες ασθένειες που προκαλούν ανθρώπους? Οι μελέτες που έχουν γίνει μέχρι τώρα δείχνουν μια ισχυρή υπεροχή για την ίδια και περισσότερες έρευνες τα επόμενα χρόνια θα μας βοηθήσουν να οριοθετήσουμε ακριβώς τη λειτουργία ολόκληρης της «σκοτεινής ύλης», που θα οδηγήσει στον εντοπισμό νέων στόχων με την ελπίδα να βρεθεί θεραπεία για το εξουθενωτικές ασθένειες που προκαλούν το ανθρώπινο γένος.
***
αναφορές:
1. «Ολοκλήρωση έργου ανθρώπινου γονιδιώματος: Συχνές ερωτήσεις». Εθνικό Ανθρώπινο Γονιδίωμα Ερευνητικό Ινστιτούτο (NHGRI). Διαθέσιμο online στο https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Πρόσβαση στις 17 Μαΐου 2020.
2. Smith D., 2017. Το μυστηριώδες 98%: Οι επιστήμονες προσπαθούν να ρίξουν φως στο «σκοτεινό γονιδίωμα». Διαθέσιμο online στο https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Πρόσβαση στις 17 Μαΐου 2020.
3. Soni R., 2020. Άνθρωποι και ιοί: Μια σύντομη ιστορία της περίπλοκης σχέσης τους και των επιπτώσεων για τον COVID-19. Scientific European Δημοσιεύτηκε στις 08 Μαΐου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Πρόσβαση στις 18 Μαΐου 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes Ε, et αϊ. Συστηματικός εντοπισμός κοινής παραλλαγής που σχετίζεται με νόσο στο ρυθμιστικό DNA. Επιστήμη. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Πιθανές αιτιολογικές και λειτουργικές επιπτώσεις των τόπων συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα για ανθρώπινες ασθένειες και χαρακτηριστικά. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y και Kapranov P. Το RNA της σκοτεινής ύλης φωτίζει το παζλ των μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Αποκάλυψη του ρόλου της γονιδιωματικής «σκοτεινής ύλης» στην ανθρώπινη ασθένεια. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Αποκάλυψη του τρόπου με τον οποίο οι περιοχές της «σκοτεινής ύλης» του γονιδιώματος επηρεάζουν τις φλεγμονώδεις ασθένειες. Δημοσιεύτηκε στις 13 Μαΐου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Πρόσβαση στις 14 Μαΐου 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Ένας απομακρυσμένος ενισχυτής σε κίνδυνο τόπος 11q13.5 προάγει την καταστολή της κολίτιδας από τα κύτταρα Treg. Φύση (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Απαιτούνται εξαιρετικά διατηρημένοι ενισχυτές για κανονική ανάπτυξη. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25 Ιανουαρίου 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. Το DNA της «σκοτεινής ύλης» επηρεάζει την ανάπτυξη του εγκεφάλου DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Θέματα σκοτεινής ύλης: Διακρίνοντας τους λεπτούς καρκίνους του αίματος χρησιμοποιώντας το πιο σκοτεινό DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
