Αυτοενισχυόμενα mRNAs (saRNAs): Η πλατφόρμα RNA επόμενης γενιάς για εμβόλια 

Σε αντίθεση με το συμβατικό mRNA εμβόλια το οποίο κωδικοποιεί μόνο για τα αντιγόνα-στόχους, τα αυτοενισχυόμενα mRNAs (saRNA) κωδικοποιούν για μη δομικές πρωτεΐνες και τον προαγωγέα που κάνει saRNAs αντίγραφα ικανά να μεταγράφουν in vivo στα κύτταρα ξενιστές. Τα πρώιμα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητά τους, όταν χορηγούνται σε μικρότερες δόσεις, είναι εφάμιλλη με εκείνη των τακτικών δόσεων συμβατικών mRNA. Λόγω των απαιτήσεων χαμηλών δόσεων, λιγότερων παρενεργειών και μεγαλύτερης διάρκειας δράσης, το saRNA εμφανίζεται ως καλύτερη πλατφόρμα RNA για εμβόλια (συμπεριλαμβανομένου του v.2.0 του mRNA εμβολίων COVID) και νεότερων θεραπευτικών. Κανένα εμβόλιο ή φάρμακο με βάση το saRNA δεν έχει εγκριθεί ακόμη για ανθρώπινη χρήση. Ωστόσο, η σημαντική πρόοδος σε αυτόν τον τομέα έχει τη δυνατότητα να εγκαινιάσει μια αναγέννηση στην πρόληψη και τη θεραπεία λοιμώξεων και εκφυλιστικών διαταραχών.  

Περιττό να πούμε ότι η ανθρωπότητα είναι αδύναμη πριν από πανδημίες όπως ο COVID. Όλοι το βιώσαμε και επηρεαστήκαμε από αυτό με τον ένα ή τον άλλο τρόπο. εκατομμύρια δεν μπορούσαν να ζήσουν για να δουν το επόμενο πρωί. Δεδομένου ότι η Κίνα διέθετε επίσης τεράστιο πρόγραμμα εμβολιασμών κατά του COVID-19, οι τελευταίες αναφορές των μέσων ενημέρωσης για εκρήξεις κρουσμάτων και θνησιμότητα μέσα και γύρω από το Πεκίνο είναι ανησυχητικές. Η ανάγκη για ετοιμότητα και αμείλικτη επιδίωξη πιο αποτελεσματικών εμβόλια και τα θεραπευτικά δεν μπορούν να υποτονιστούν.  

Η εξαιρετική κατάσταση που παρουσιάστηκε από την πανδημία COVID-19 έδωσε μια ευκαιρία για τα πολλά υποσχόμενα RNA τεχνολογία να βγει από την ηλικία. Οι κλινικές δοκιμές θα μπορούσαν να ολοκληρωθούν με ρυθμό ρεκόρ και mRNA με βάση τον COVID Εμβόλια, BNT162b2 (κατασκευή Pfizer/BioNTech) και mRNA-1273 (από τη Moderna) έλαβε EUA από τις ρυθμιστικές αρχές και, σε εύθετο χρόνο, έπαιξε σημαντικό ρόλο στην παροχή προστασίας από την πανδημία στους ανθρώπους, ειδικά στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική¹. Αυτά τα mRNA εμβόλια βασίζονται σε συνθετικές πλατφόρμες RNA. Αυτό επιτρέπει τη γρήγορη, επεκτάσιμη και χωρίς κύτταρα βιομηχανική παραγωγή. Αλλά αυτά δεν είναι χωρίς περιορισμούς, όπως το υψηλό κόστος, η ψυχρή αλυσίδα εφοδιασμού, η μείωση των τίτλων αντισωμάτων, για να αναφέρουμε μερικά.  

mRNA εμβόλια σε χρήση (μερικές φορές αναφέρεται ως συμβατική ή 1ης γενιάς mRNA εμβόλια) βασίζονται στην κωδικοποίηση του ιικού αντιγόνου σε συνθετικό RNA. Ένα μη ιικό σύστημα παροχής μεταφέρει το αντίγραφο στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ξενιστή όπου εκφράζεται το ιικό αντιγόνο. Το εκφρασμένο αντιγόνο επάγει στη συνέχεια ανοσοαπόκριση και παρέχει ενεργή ανοσία. Επειδή το RNA αποικοδομείται εύκολα και αυτό το mRNA στο εμβόλιο δεν μπορεί να αυτομεταγραφεί, μια σημαντική ποσότητα συνθετικών μεταγραφών ιικού RNA (mRNA) πρέπει να χορηγηθεί στο εμβόλιο για να προκαλέσει την επιθυμητή ανοσοαπόκριση. Τι γίνεται όμως αν το συνθετικό μεταγράφημα RNA ενσωματωθεί επίσης με μη δομικές πρωτεΐνες και γονίδια προαγωγέα, εκτός από το επιθυμητό ιικό αντιγόνο; Τέτοιο RNA Το μεταγράφημα θα έχει την ικανότητα να μεταγράφει ή να αυτοενισχύεται όταν μεταφέρεται στο κύτταρο ξενιστή, αν και θα είναι μεγαλύτερο και βαρύτερο και η μεταφορά του στα κύτταρα ξενιστές μπορεί να είναι πιο περίπλοκη.  

Σε αντίθεση με τα συμβατικά (ή, μη ενισχυτικά) mRNA που έχει κωδικούς μόνο για το στοχευμένο ιικό αντιγόνο, το αυτοενισχυόμενο mRNA (saRNA), έχει την ικανότητα να μεταγράφει τον εαυτό του όταν in vivo στα κύτταρα ξενιστές λόγω της παρουσίας των απαιτούμενων κωδικών για μη δομικές πρωτεΐνες και ενός προαγωγέα. Τα υποψήφια εμβόλια mRNA που βασίζονται σε αυτοενισχυόμενα mRNAs αναφέρονται ως δεύτερης ή επόμενης γενιάς mRNA εμβόλια. Αυτά προσφέρουν καλύτερες ευκαιρίες όσον αφορά τις χαμηλότερες απαιτήσεις δοσολογίας, σχετικά λιγότερες παρενέργειες και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης/επιδράσεων ^(2-5). Και οι δύο εκδόσεις της πλατφόρμας RNA είναι γνωστές στην επιστημονική κοινότητα εδώ και αρκετό καιρό. Για την αντιμετώπιση της πανδημίας, οι ερευνητές επέλεξαν τη μη αναπαραγόμενη έκδοση της πλατφόρμας mRNA για την ανάπτυξη εμβολίων λόγω της απλότητάς της και των αναγκών της πανδημικής κατάστασης και για να αποκτήσουν εμπειρία με την μη ενισχυτική έκδοση πρώτα όπως επιβάλλεται. Τώρα, έχουμε δύο εγκεκριμένα mRNA εμβόλια κατά του COVID-19, και αρκετών υποψηφίων εμβολίων και θεραπευτικών σκευασμάτων σε εξέλιξη, όπως Εμβόλιο HIV και θεραπεία του Νόσος Charcot-Marie-Tooth.  

Υποψήφια εμβόλια saRNA κατά του COVID-19  

Το ενδιαφέρον για το εμβόλιο saRNA δεν είναι πολύ νέο. Μέσα σε λίγους μήνες από την έναρξη της πανδημίας, στα μέσα του 2020, ο McKay et αϊ. είχε παρουσιάσει ένα υποψήφιο εμβόλιο με βάση το saRNA που έδειξε υψηλούς τίτλους αντισωμάτων σε ορούς ποντικών και καλή εξουδετέρωση του ιού⁶. Η κλινική δοκιμή φάσης 1 του VLPCOV-01 (αυτοενισχυόμενη RNA υποψήφιο εμβόλιο) σε 92 υγιείς ενήλικες των οποίων τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν σε προεκτύπωση τον περασμένο μήνα κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χορήγηση χαμηλής δόσης αυτού saRNA με βάση το υποψήφιο εμβόλιο επαγόμενη ανοσοαπόκριση συγκρίσιμη με το συμβατικό εμβόλιο mRNA BNT162b2 και συνιστά την περαιτέρω ανάπτυξή του ως αναμνηστικό εμβόλιο⁷. Σε μια άλλη πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη που διεξήχθη ως μέρος της κλινικής δοκιμής COVAC1 για την ανάπτυξη στρατηγικής χορήγησης αναμνηστικής δόσης, βρέθηκε ανώτερη ανοσολογική απόκριση σε άτομα που είχαν προηγούμενο COVID-19 και έλαβαν μια νέα αυτοενισχυόμενη RNA (saRNA) Εμβόλιο COVID-19 συν ένα εγκεκριμένο εμβόλιο στο Ηνωμένο Βασίλειο⁸. Μια προκλινική δοκιμή νέου υποψηφίου από του στόματος εμβολίου που βασίζεται στην αυτοενίσχυση RNA σε μοντέλο ποντικού προκάλεσε υψηλό τίτλο αντισωμάτων⁹.  

Υποψήφιο εμβόλιο saRNA κατά της γρίπης  

Γρίπη εμβόλια που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος βασίζονται σε αδρανοποιημένους ιούς ή σε συνθετικούς ανασυνδυασμένους (συνθετικό γονίδιο HA σε συνδυασμό με βακουλοϊό)¹⁰. Ένα αυτοενισχυόμενο mRNAΤο υποψήφιο εμβόλιο μπορεί να προκαλέσει ανοσία έναντι πολλαπλών ιικών αντιγόνων. Η προκλινική δοκιμή του υποψηφίου εμβολίου sa-mRNA bicistronic A/H5N1 κατά της γρίπης σε ποντίκια και κουνάβια προκάλεσε ισχυρή απόκριση αντισωμάτων και Τ-κυττάρων που δικαιολογεί αξιολόγηση σε ανθρώπους σε κλινικές δοκιμές¹¹.  

Τα εμβόλια κατά του COVID-19 έχουν λάβει ιδιαίτερη προσοχή για προφανείς λόγους. Ορισμένες προκλινικές εργασίες για την εφαρμογή πλατφορμών RNA έχουν γίνει για άλλες λοιμώξεις και μη μολυσματικές διαταραχές όπως καρκίνοι, νόσος Alzheimer και κληρονομικές διαταραχές. Ωστόσο, κανένα εμβόλιο ή φάρμακο με βάση το saRNA δεν έχει εγκριθεί ακόμη για ανθρώπινη χρήση. Χρειάζεται να διεξαχθεί περισσότερη έρευνα σχετικά με τη χρήση εμβολίων με βάση το saRNA προκειμένου να κατανοηθεί πλήρως η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους για χρήση σε ανθρώπους.

***

αναφορές:  

1. Prasad U., 2020. Covid-19 mRNA Vaccine: A Milestone in Science and a Game Changer in Medicine. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύθηκε στις 29 Δεκεμβρίου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-amplifying RNA εμβόλια για μολυσματικές ασθένειες. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Πουρσέιφ Μ.Μ et αϊ 2022. Αυτοενισχυόμενα εμβόλια mRNA: Τρόπος δράσης, σχεδιασμός, ανάπτυξη και βελτιστοποίηση. Ανακάλυψη ναρκωτικών σήμερα. Τόμος 27, Τεύχος 11, Νοέμβριος 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et αϊ 2021. Μια ενημέρωση για την ανάπτυξη εμβολίου mRNA αυτοενίσχυσης. Vaccines 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Η επόμενη γενιά εμβολίων RNA: αυτοενισχυόμενο RNA. Biochem (Λονδίνο) 13 Αυγούστου 2021. 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, Κ., Blakney, ΑΚ et αϊ. Το υποψήφιο εμβόλιο λιπιδικού νανοσωματιδίου SARS-CoV-2 RNA αυτοενισχυόμενου προκαλεί υψηλούς τίτλους εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε ποντίκια. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Ασφάλεια και ανοσογονικότητα του αυτοενισχυόμενου εμβολίου RNA SARS-CoV-2 που εκφράζει αγκυροβολημένο RBD: μια τυχαιοποιημένη, τυφλή για τον παρατηρητή, μελέτη φάσης 1. Προεκτύπωση medRxiv 2022.11.21.22281000; Δημοσιεύτηκε 22 Νοεμβρίου 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott Τ, et al. (2022) Ενισχυμένες ανοσοαποκρίσεις μετά από ετερόλογο εμβολιασμό με αυτοενισχυόμενα εμβόλια RNA και mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Δημοσιεύθηκε: 4 Οκτωβρίου 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Η αξιολόγηση των νέων από του στόματος εμβολίων που βασίζονται σε αυτοενισχυόμενα νανοσωματίδια λιπιδίων RNA (saRNA LNPs), επιμολυσμένα με saRNA Lactobacillus plantarum LNPs και saRNA διαμολυνθέντα Lactobacillus plantarum για εξουδετέρωση του SARS-CoV -2 παραλλαγές άλφα και δέλτα. Sci Rep 11, 21308 (2021). Δημοσιεύθηκε: 29 Οκτωβρίου 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Πώς παρασκευάζονται τα εμβόλια κατά της γρίπης. Διαθέσιμο online στο https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm προσπελάστηκε στις 18 Δεκεμβρίου 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Τα αυτοενισχυόμενα εμβόλια mRNA δισιστρονικής γρίπης αυξάνουν τις διασταυρούμενες ανοσολογικές αποκρίσεις σε ποντίκια και αποτρέπουν τη μόλυνση σε κουνάβια. Μέθοδοι Μοριακής Θεραπείας & Κλινική Ανάπτυξη. Τόμος 27, 8 Δεκεμβρίου 2022, Σελίδες 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***