Εμβόλια κατά της ελονοσίας: Θα επηρεάσει η νέα τεχνολογία εμβολίων DNA τη μελλοντική πορεία;

Η ανάπτυξη εμβολίου κατά της ελονοσίας ήταν μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις για την επιστήμη. Mosquirix^TM , a vaccine against malaria has recently been approved by WHO. Although the efficacy of this vaccine is about 37%, yet this is great step forward as this is first time any anti-malaria vaccine has seen the day. Among the other anti-malaria vaccine candidates, the DNA vaccines using adenovirus as an expression vector, with possibility to provide for multiple malarial antigens seem to have great potential as the technology employed has recently proved its worthiness in the case of Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vaccine against COVID-19.  

Εμβόλια κατά ελονοσία έχουν αποδειχθεί πρόκληση λόγω του πολύπλοκου ιστορικού ζωής του παρασίτου που παρουσιάζει διαφορετικά αναπτυξιακά στάδια στον ξενιστή, έκφραση μεγάλου αριθμού διαφορετικών πρωτεϊνών σε διαφορετικά στάδια, περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της βιολογίας του παρασίτου και της ανοσίας του ξενιστή, σε συνδυασμό με έλλειψη επαρκών πόρων και έλλειψη αποτελεσματικής παγκόσμιας συνεργασίας λόγω της επικράτησης της νόσου στις περισσότερες χώρες του τρίτου κόσμου. 

Ωστόσο, έχουν γίνει μερικές προσπάθειες για τη δημιουργία και την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού εμβολίου κατά αυτής της τρομερής ασθένειας. Όλα αυτά έχουν ταξινομηθεί ως προερυθροκυτταρικά εμβόλια καθώς εμπλέκουν την πρωτεΐνη σποροζωΐτη και στοχεύουν το παράσιτο πριν εισέλθει στα ηπατικά κύτταρα. Το πρώτο που αναπτύχθηκε ήταν ένα εξασθενημένο από ακτινοβολία Plasmodium falciparum εμβόλιο σποροζωϊτών (PfSPZ).¹ που θα παρείχε προστασία από P. falciparum λοίμωξη στο ελονοσία-naïve adults. This was developed by GSK and the Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) in the mid 1970s but did not see the light of the day as there was no significant vaccine efficacy shown. The recent Phase 2 trials that were conducted in 336 infants aged 5–12 months to determine the safety, tolerability, immunogenicity and efficacy of the PfSPZ Vaccine in infants in a high-transmission ελονοσία setting in western Kenya (NCT02687373)², έδειξε επίσης παρόμοια αποτελέσματα ότι αν και υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις αποκρίσεις αντισωμάτων στους 6 μήνες στις ομάδες με τη χαμηλότερη και την υψηλότερη δόση, οι αποκρίσεις των Τ κυττάρων ήταν μη ανιχνεύσιμες σε όλες τις ομάδες δόσης. Λόγω της απουσίας σημαντικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου, αποφασίστηκε να μην συνεχιστεί αυτό το εμβόλιο σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. 

Ένα άλλο εμβόλιο που αναπτύχθηκε από την GSK και την WRAIR το 1984 είναι το εμβόλιο RTS,S, που ονομάζεται Mosquirix^TM που στοχεύει την πρωτεΐνη σποροζωΐτη και είναι το πρώτο εμβόλιο που έχει υποβληθεί σε δοκιμή Φάσης 3³ και το πρώτο που αξιολογήθηκε σε προγράμματα συνήθους ανοσοποίησης σε ενδημικές περιοχές της ελονοσίας. Τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής δείχνουν ότι μεταξύ των παιδιών ηλικίας 5-17 μηνών που έλαβαν 4 δόσεις εμβολίου RTS,S, η αποτελεσματικότητα κατά της ελονοσίας ήταν 36% για 4 χρόνια παρακολούθησης. Το RTS,S περιέχει R, που αναφέρεται σε μια κεντρική περιοχή επανάληψης, ένα μεμονωμένο υψηλά διατηρημένο διαδοχικό επαναλαμβανόμενο τετραπεπτίδιο NANP, το T αναφέρεται στους επιτόπους Τ-λεμφοκυττάρων Th2R και Th3R. Το συνδυασμένο πεπτίδιο RT συντήκεται γενετικά με το Ν-άκρο του επιφανειακού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β (HBsAg), την περιοχή «S» (Επιφάνεια). Αυτό το RTS στη συνέχεια συν-εκφράζεται σε κύτταρα ζυμομύκητα για να δώσει σωματίδια που μοιάζουν με ιούς που εμφανίζουν και σποροζωϊκή πρωτεΐνη (περιοχή επανάληψης R με Τ) και S στην επιφάνειά τους. Ένα δεύτερο τμήμα "S" εκφράζεται ως ένα μη συντηγμένο HBsAg που συντήκεται αυθόρμητα στο στοιχείο RTS, εξ ου και το όνομα RTS,S.  

Another vaccine that has been developed against ελονοσία είναι το DNA-Ad vaccine that uses human αδενοϊού για την έκφραση της πρωτεΐνης σποροζωίτη και ενός αντιγόνου (αντιγόνο 1 της κορυφαίας μεμβράνης)⁴. The phase 2 trials have been completed on 82 participants in a Phase 1-2 non-randomized open label trial to assess the Safety, Immunogenicity, and Efficacy of this vaccine in Healthy Ελονοσία-Naïve Adults in the US. The highest sterile immunity achieved against ελονοσία following immunization with this adenovirus-based subunit vaccine was 27%.  

Σε μια άλλη μελέτη, ο ανθρώπινος αδενοϊός άλλαξε σε αδενοϊό χιμπατζή και ένα άλλο αντιγόνο, το TRAP (συγκολλητική πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη θρομβοσπονδίνη) συντήχθηκε με πρωτεΐνη σποροζωϊτών και αντιγόνο της κορυφαίας μεμβράνης για ενίσχυση της προστασίας⁵. Η απόκριση του εμβολίου σε αυτό το εμβόλιο υπομονάδων τριών αντιγόνων ήταν 25% σε σύγκριση με -2% στο εμβόλιο των δύο υπομονάδων σε σύγκριση.  

The above studies suggest that the use of DNA adenovirus based multi-subunit vaccines may afford better protection (as mentioned above) and also as is the case in study shown with the recent Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 vaccine against COVID-19 that uses genetically engineered adenovirus as a vector to express spike protein as antigen. This technology can be exploited to express multiple protein targets to target the ελώδης parasite before it infects the liver cells. The current approved WHO vaccine utilises a different technology. However, time will tell when we will get an effective malarial vaccine that can take care of the disease burden of the African and the South-Asian countries to allow the world to overcome this deadly disease. 

*** 

αναφορές:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Ανοσοποίηση ανθρώπου κατά της ελονοσίας falciparum που προκαλείται από σπορόζίτες. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et αϊ. Ασφάλεια, ανοσογονικότητα και αποτελεσματικότητα του εμβολίου PfSPZ κατά της ελονοσίας σε βρέφη στη δυτική Κένυα: μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Εμβόλιο RTS,S/AS01 (Mosquirix™): μια επισκόπηση. Ανθρώπινα Εμβόλια & Ανοσοθεραπευτικά. Τόμος 16, 2020 – Τεύχος 3. Δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο: 22 Οκτωβρίου 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prime/Adenovirus Boost Malaria Vaccine Encoding P. falciparum Το CSP και το AMA1 επάγουν στείρα προστασία που σχετίζεται με κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία. PLOS One. Δημοσίευση: 14 Φεβρουαρίου 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. Ένα τρι-αντιγόνο Plasmodium falciparum DNA prime—Adenovirus boost malaria vaccine regimen is superior to a two-antigen regimen and protects against controlled human malaria infection in healthy malaria-naïve adults. PLOS One. Published: September 8, 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***