Thapsigargin (TG): Ένας δυνητικός αντικαρκινικός και ευρέως φάσματος αντιιικός παράγοντας που μπορεί να είναι αποτελεσματικός κατά του SARS-CoV-2

Ο παράγοντας που προέρχεται από φυτά, Thapsigargin (TG) έχει χρησιμοποιηθεί στην παραδοσιακή ιατρική εδώ και πολύ καιρό. Το TG έχει δείξει υποσχέσεις ως πιθανό αντικαρκινικό φάρμακο λόγω της βιολογικής του ιδιότητας να αναστέλλει την αντλία Ca2+ ATPase (SERCA) του σαρκοπλασμικού/ενδοπλασματικού δικτύου, η οποία είναι απαραίτητη για να είναι βιώσιμα τα κύτταρα. Το προφάρμακό του έχει ολοκληρώσει τη φάση 1 της κλινικής δοκιμής. Σύμφωνα με μια τελευταία έκθεση έρευνας, το TG έχει δείξει ευρέως φάσματος αντιιική ιδιότητα έναντι μιας σειράς ανθρώπινων ιών σε προκλινικές δοκιμές. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το TG μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αναστολέας κατά του SARS-CoV-2, του νέου κοροναϊού που ευθύνεται για το COVID-19.  

Thapsigargin (TG), ένας φυτικός παράγοντας από το κοινό ζιζάνιο Thapsia garganica (Apiaceae) που είναι εγγενές στη Μεσόγειο. Το φυτό είναι πολύ τοξικό για τα βοοειδή και τα πρόβατα και ως εκ τούτου ονομάζεται «θανατηφόρο καρότο». Οι ρητίνες που προέρχονται από αυτό το φυτό χρησιμοποιούνται στην παραδοσιακή ιατρική για διάφορες παθήσεις εδώ και αιώνες.  

Η κυτταροτοξική ιδιότητα της thapsigargin οφείλεται στην ικανότητά της να αναστέλλει την αντλία Ca2+ ATPase (SERCA) του σαρκοπλασμικού/ενδοπλασματικού δικτύου, καθιστώντας έτσι τα κύτταρα μη βιώσιμα. Αυτό έκανε το TG πιθανό αντικαρκινικό υποψήφιο ⁽¹⁾. Το προφάρμακό του Mipsagargin ολοκλήρωσε τη φάση 1 της κλινικής δοκιμής, αλλά δεν έχουν δημοσιευτεί ακόμη αποτελέσματα ⁽²⁾.  

Σε μη κυτταροτοξικά επίπεδα, η thapsigargin βρέθηκε να έχει αντιική ιδιότητα έναντι του ιού της γρίπης Α σε ζωικά μοντέλα ⁽³⁾. Περαιτέρω έρευνα έχει δείξει ότι η TG είναι εξαιρετικά αποτελεσματική έναντι του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV), του κοινού κρυολογήματος του κορωνοϊού OC43, SARS-CoV-2 και του ιού της γρίπης Α σε πρωτογενή ανθρώπινα κύτταρα, καθιστώντας έτσι την thapsigargin δυνατότητα ευρύ φάσμα αντι-ιικός παράγοντας για τη θεραπεία ιογενών ασθενειών στον άνθρωπο ⁽⁴⁾. Αυτή η εξέλιξη προσφέρει ένα νέο στρατηγικό εργαλείο για την αντιμετώπιση του COVID-19 που προκαλείται από τον ιό SARS-CoV-2 και είναι πολύ σημαντική εν όψει της δύσκολης κατάστασης που παρουσιάζει η πανδημία ^(4,5). Ωστόσο, πρέπει να υποβληθεί σε υποχρεωτικές κλινικές δοκιμές για να πληροί τα απαιτούμενα πρότυπα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, προτού εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης του στη θεραπεία ασθενών με μόλυνση από COVID-19.   

Earlier, BX795 had shown potential as a broad-spectrum antiviral agent for use in humans ⁽⁶⁾. Το BX795 δρα αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της πρωτεϊνικής κινάσης Β (AKT) και την επακόλουθη υπερφωσφορυλίωση του 4EBP1. Έχει δείξει αντιική ιδιότητα κατά του ιού του απλού έρπητα (HSV) και έχει επίσης αποδειχθεί ότι καταστέλλει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις ⁽⁷⁾. Ωστόσο, δεν φαίνεται να βρίσκεται σε εξέλιξη καμία κλινική δοκιμή για να το προωθήσει αυτός ο παράγοντας. Πιο πρόσφατα, ένας ακόμη πράκτορας. Το diABZI (αγωνιστής STING) έχει δείξει αντιική ιδιότητα έναντι της λοίμωξης από κορωνοϊό ⁽⁸⁾.  

Αυτά τα μόρια δείχνουν μια πολλά υποσχόμενη ελπίδα ως ευρείες αντι-ιικές ουσίες στη θεραπεία του Covid-19. Ωστόσο, καθένα από αυτά πρέπει να υποβληθεί στις απαιτούμενες κλινικές δοκιμές για να αποδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του προτού εγκριθεί για χρήση σε ανθρώπους ως φάρμακο. 

***

αναφορές:  

1. Jaskulska A., Janecka AE., and Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin—From Traditional Medicine to Anticancer Drug. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22(1), 4; Δημοσιεύθηκε: 22 Δεκεμβρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Μελέτη Φάσης 1 κλιμάκωσης δόσης του G-202 (Mipsagargin) σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT01056029. Διαθέσιμο σε https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Πρόσβαση στις 03 Φεβρουαρίου 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Η Thapsigargin σε μη κυτταροτοξικά επίπεδα προκαλεί μια ισχυρή αντιική απόκριση ξενιστή που εμποδίζει την αναπαραγωγή του ιού της γρίπης τύπου A. Viruses 2020, 12(10), 1093; Δημοσιεύθηκε: 27 Σεπτεμβρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Το Thapsigargin είναι ένας αναστολέας ευρέος φάσματος σημαντικών ανθρώπινων αναπνευστικών ιών: Coronavirus, Respiratory Syncytial Virus και Influenza A Virus. Viruses 2021, 13(2), 234. Δημοσιεύθηκε: 3 Φεβρουαρίου 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. University of Nottingham 2021. Ειδήσεις – Οι επιστήμονες ανακαλύπτουν πιθανή αντιική θεραπεία για τον Covid-19. Δημοσιεύτηκε 03 Φεβρουαρίου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Οι Jaishankar et al. 2018. Ένα αποτέλεσμα εκτός στόχου του BX795 μπλοκάρει τη μόλυνση του οφθαλμού από τον ιό του απλού έρπητα τύπου 1. Science Translational Medicine. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. Ο αναστολέας κινάσης BX795 καταστέλλει τη φλεγμονώδη απόκριση μέσω πολλαπλών κινασών. Biochemical Pharmacology Volume 174, Απρίλιος 2020, 113797. Δημοσιεύθηκε 10 Ιανουαρίου 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Αναστολή μόλυνσης από κορωνοϊό από συνθετικό αγωνιστή STING στο πρωτεύον ανθρώπινο σύστημα αεραγωγών. Antivirus Research Volume 187, March 2021, 105015. Δημοσιεύθηκε στις 12 Ιανουαρίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***