Ανακάλυψη μιας νέας ανθρώπινης πρωτεΐνης που λειτουργεί ως λιγάση RNA: πρώτη αναφορά τέτοιας πρωτεΐνης σε ανώτερους ευκαρυώτες 

Οι λιγάσες RNA παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιδιόρθωση του RNA, διατηρώντας έτσι την ακεραιότητα του RNA. Οποιαδήποτε δυσλειτουργία στην επιδιόρθωση του RNA στο ανθρώπους φαίνεται να σχετίζεται με ασθένειες όπως ο νευροεκφυλισμός και ο καρκίνος. Ανακάλυψη μυθιστορήματος ανθρώπινος πρωτεΐνη (C12orf29 στο χρωμόσωμα 12) ως λιγάση RNA, επομένως, έχει σημασία στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για τέτοιες ασθένειες. Οι ερευνητές πρότειναν να το ονομάσουν αυτό πρωτεΐνη ως Homo sapiens RNA λιγάση (HsRnl).  

Το Ligase είναι ένα ένζυμο που καταλύει τη σύνδεση ή την απολίνωση δύο μορίων νουκλεϊκού οξέος τυπικά μέσω υδρόλυσης. Για παράδειγμα, η DNA λιγάση διευκολύνει την ένωση DNA κλώνων καταλύοντας το σχηματισμό φωσφοδιεστερικού δεσμού παίζοντας έτσι βασικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος κατά τη διαδικασία αντιγραφής, ανασυνδυασμού και επιδιόρθωσης του DNA καθ' όλη τη διάρκεια ζωής του οργανισμού. Ομοίως, RNA Η λιγάση καταλύει το σχηματισμό φωσφοδιεστερικών δεσμών μεταξύ των ομάδων 3'-OH και 5'-P RNA μόρια. Διαδραματίζει, λοιπόν, βασικό ρόλο στην RNA επισκευή και διατήρηση της κυτταρικής φυσικής κατάστασης.  

Η ανακάλυψη του C12orf29 συνέβη κατά την ταυτοποίηση ΑΜΡυλιωμένης (μονοφωσφορυλιωμένης αδενοσίνης) πρωτεΐνες μέσω χημικής πρωτεομικής προσέγγισης¹. Η ΑΜΠυλίωση περιλαμβάνει ομοιοπολική προσάρτηση της ΑΜΡ σε πρωτεΐνη πλευρικές αλυσίδες μέσω φωσφοδιεστερικών δεσμών στους οποίους το ATP δρα ως συν-υπόστρωμα. ο πρωτεΐνη έχει μέγεθος 37 kDa και αποτελείται από 325 αμινοξέα. Παραδόξως, είναι εξαιρετικά διατηρημένο σε υψηλότερα ευκαρυωτικά αλλά απουσιάζει στα χαμηλότερα ευκαρυωτικά όπως μαγιά. Η λειτουργική ανάλυση έδειξε ότι είχε 5'-3' RNA δραστηριότητα λιγάσης. Η ανάλυση μετάλλαξης αποκάλυψε ότι αλλαγές σε ορισμένα υπολείμματα που αναφέρονται σε μεταλλάξεις D59N, R77L, E123D και K263N βρέθηκαν σε ασθενείς που πάσχουν από πλακώδες καρκίνωμα οισοφάγου, γλοιοβλάστωμα, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και ορώδες κυσταδενοκαρκίνωμα ωοθηκών αντίστοιχα. Και οι παραπάνω 3 μεταλλάξεις εκτός από την E123D οδηγούν σε εξασθενημένη RNA απολίνωση. 

Νοκ άουτ από το C12orf29 στο HEK293 (ανθρώπινος τα κύτταρα του εμβρυϊκού νεφρού) οδηγεί σε ευπάθεια των κυττάρων έναντι αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτό πρωτεΐνη παίζει σημαντικό ρόλο στην επισκευή κατεστραμμένων RNA που προκαλείται από τη δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου¹. Ταυτοποίηση αυτού του μυθιστορήματος πρωτεΐνη, που ονομάστηκε HsRnl (Homo sapiens RNA λιγάση), έχει αρκετές επιπτώσεις στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών σκευασμάτων ως εξασθένιση του RNA επισκευή σε ανθρώπους σχετίζεται με την εμφάνιση αρκετών ασθενειών όπως ο νευροεκφυλισμός και ακύρωσηr^{2, 3}. 

*** 

αναφορές: 

1. Yuan Y., et al 2022. Α ανθρώπινος RNA λιγάση που λειτουργεί μέσω αυτο- και RNA-ΑΜΠυλίωση. προεκτύπωση bioRxiv. Δημοσιεύτηκε στις 19 Αυγούστου 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. Βλάβη RNA σε βιολογικές συγκρούσεις και ποικιλομορφία απόκρισης RNA συστήματα επισκευής. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Πώς αντιμετωπίζουν τα κύτταρα RNA ζημιά και τις συνέπειές της; J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***