Εμβόλια κατά της ελονοσίας: Θα επηρεάσει η νέα τεχνολογία εμβολίων DNA τη μελλοντική πορεία;

Η ανάπτυξη εμβολίου κατά της ελονοσίας ήταν μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις για την επιστήμη. Mosquirix^TM , ένα εμβόλιο κατά της ελονοσίας εγκρίθηκε πρόσφατα από τον ΠΟΥ. Αν και η αποτελεσματικότητα αυτού του εμβολίου είναι περίπου 37%, ωστόσο αυτό είναι ένα μεγάλο βήμα προς τα εμπρός, καθώς αυτή είναι η πρώτη φορά που κάθε εμβόλιο κατά της ελονοσίας έχει δει την ημέρα. Μεταξύ των άλλων υποψηφίων εμβολίων κατά της ελονοσίας, το DNA Τα εμβόλια που χρησιμοποιούν αδενοϊό ως φορέα έκφρασης, με δυνατότητα παροχής πολλαπλών αντιγόνων ελονοσίας φαίνεται να έχουν μεγάλες δυνατότητες καθώς η τεχνολογία που χρησιμοποιείται έχει πρόσφατα αποδείξει την αξία της στην περίπτωση του εμβολίου Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) κατά του COVID-19.  

Εμβόλια κατά ελονοσία έχουν αποδειχθεί πρόκληση λόγω του πολύπλοκου ιστορικού ζωής του παρασίτου που παρουσιάζει διαφορετικά αναπτυξιακά στάδια στον ξενιστή, έκφραση μεγάλου αριθμού διαφορετικών πρωτεϊνών σε διαφορετικά στάδια, περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της βιολογίας του παρασίτου και της ανοσίας του ξενιστή, σε συνδυασμό με έλλειψη επαρκών πόρων και έλλειψη αποτελεσματικής παγκόσμιας συνεργασίας λόγω της επικράτησης της νόσου στις περισσότερες χώρες του τρίτου κόσμου. 

Ωστόσο, έχουν γίνει μερικές προσπάθειες για τη δημιουργία και την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού εμβολίου κατά αυτής της τρομερής ασθένειας. Όλα αυτά έχουν ταξινομηθεί ως προερυθροκυτταρικά εμβόλια καθώς εμπλέκουν την πρωτεΐνη σποροζωίτη και στοχεύουν το παράσιτο πριν εισέλθει στα ηπατικά κύτταρα. Το πρώτο που αναπτύχθηκε ήταν ένα εξασθενημένο από ακτινοβολία Plasmodium falciparum εμβόλιο σποροζωϊτών (PfSPZ).¹ που θα παρείχε προστασία από P. falciparum λοίμωξη στο ελονοσία-αφελείς ενήλικες. Αυτό αναπτύχθηκε από την GSK και το Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) στα μέσα της δεκαετίας του 1970, αλλά δεν είδε το φως της δημοσιότητας, καθώς δεν αποδείχθηκε σημαντική αποτελεσματικότητα εμβολίου. Οι πρόσφατες δοκιμές Φάσης 2 που διεξήχθησαν σε 336 βρέφη ηλικίας 5–12 μηνών για να προσδιοριστεί η ασφάλεια, η ανεκτικότητα, η ανοσογονικότητα και η αποτελεσματικότητα του εμβολίου PfSPZ σε βρέφη με υψηλή μετάδοση ελονοσία σκηνικό στη δυτική Κένυα (NCT02687373)², έδειξε επίσης παρόμοια αποτελέσματα ότι αν και υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις αποκρίσεις αντισωμάτων στους 6 μήνες στις ομάδες με τη χαμηλότερη και την υψηλότερη δόση, οι αποκρίσεις των Τ κυττάρων ήταν μη ανιχνεύσιμες σε όλες τις ομάδες δόσης. Λόγω της απουσίας σημαντικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου, αποφασίστηκε να μην συνεχιστεί αυτό το εμβόλιο σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. 

Ένα άλλο εμβόλιο που αναπτύχθηκε από την GSK και την WRAIR το 1984 είναι το εμβόλιο RTS,S, που ονομάζεται Mosquirix^TM που στοχεύει την πρωτεΐνη σποροζωΐτη και είναι το πρώτο εμβόλιο που έχει υποβληθεί σε δοκιμή Φάσης 3³ και το πρώτο που αξιολογήθηκε σε προγράμματα συνήθους ανοσοποίησης σε ενδημικές περιοχές της ελονοσίας. Τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής δείχνουν ότι μεταξύ των παιδιών ηλικίας 5-17 μηνών που έλαβαν 4 δόσεις εμβολίου RTS,S, η αποτελεσματικότητα κατά της ελονοσίας ήταν 36% για 4 χρόνια παρακολούθησης. Το RTS,S περιέχει R, που αναφέρεται σε μια κεντρική περιοχή επανάληψης, ένα μεμονωμένο υψηλά διατηρημένο διαδοχικό επαναλαμβανόμενο τετραπεπτίδιο NANP, το T αναφέρεται στους επιτόπους Τ-λεμφοκυττάρων Th2R και Th3R. Το συνδυασμένο πεπτίδιο RT συντήκεται γενετικά με το Ν-άκρο του επιφανειακού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β (HBsAg), την περιοχή «S» (Επιφάνεια). Αυτό το RTS στη συνέχεια συν-εκφράζεται σε κύτταρα ζυμομύκητα για να δώσει σωματίδια που μοιάζουν με ιούς που εμφανίζουν και σποροζωϊκή πρωτεΐνη (περιοχή επανάληψης R με Τ) και S στην επιφάνειά τους. Ένα δεύτερο τμήμα "S" εκφράζεται ως ένα μη συντηγμένο HBsAg που συντήκεται αυθόρμητα στο στοιχείο RTS, εξ ου και το όνομα RTS,S.  

Ένα άλλο εμβόλιο που έχει αναπτυχθεί κατά ελονοσία είναι το DNA-Διαφήμιση εμβολίου που χρησιμοποιεί τον άνθρωπο αδενοϊού για την έκφραση της πρωτεΐνης σποροζωίτη και ενός αντιγόνου (αντιγόνο 1 της κορυφαίας μεμβράνης)⁴. Οι δοκιμές φάσης 2 ολοκληρώθηκαν σε 82 συμμετέχοντες σε μια μη τυχαιοποιημένη ανοιχτή δοκιμή Φάσης 1-2 για την αξιολόγηση της Ασφάλειας, της Ανοσογονικότητας και της Αποτελεσματικότητας αυτού του εμβολίου σε υγιείς Ελονοσία-Αφελείς ενήλικες στις Η.Π.Α. Η υψηλότερη στείρα ανοσία που έχει επιτευχθεί κατά ελονοσία μετά την ανοσοποίηση με αυτό το εμβόλιο υπομονάδας που βασίζεται σε αδενοϊό ήταν 27%.  

Σε μια άλλη μελέτη, ο ανθρώπινος αδενοϊός άλλαξε σε αδενοϊό χιμπατζή και ένα άλλο αντιγόνο, το TRAP (συγκολλητική πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη θρομβοσπονδίνη) συντήχθηκε με πρωτεΐνη σποροζωϊτών και αντιγόνο της κορυφαίας μεμβράνης για ενίσχυση της προστασίας⁵. Η απόκριση του εμβολίου σε αυτό το εμβόλιο υπομονάδων τριών αντιγόνων ήταν 25% σε σύγκριση με -2% στο εμβόλιο των δύο υπομονάδων σε σύγκριση.  

Οι παραπάνω μελέτες προτείνουν ότι η χρήση του DNA πολλαπλή υπομονάδα που βασίζεται σε αδενοϊό εμβόλια μπορεί να προσφέρει καλύτερη προστασία (όπως αναφέρθηκε παραπάνω) και επίσης όπως συμβαίνει στη μελέτη που παρουσιάζεται με το πρόσφατο εμβόλιο Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 κατά του COVID-19 που χρησιμοποιεί γενετικά τροποποιημένο αδενοϊό ως φορέα για την έκφραση της πρωτεΐνης ακίδας ως αντιγόνο. Αυτή η τεχνολογία μπορεί να αξιοποιηθεί για την έκφραση πολλαπλών πρωτεϊνικών στόχων για τη στόχευση ελώδης παράσιτο πριν μολύνει τα ηπατικά κύτταρα. Το τρέχον εγκεκριμένο εμβόλιο του ΠΟΥ χρησιμοποιεί διαφορετική τεχνολογία. Ωστόσο, ο χρόνος θα δείξει πότε θα λάβουμε ένα αποτελεσματικό εμβόλιο κατά της ελονοσίας που θα μπορεί να φροντίσει το βάρος της νόσου στις χώρες της Αφρικής και της Νότιας Ασίας, ώστε να επιτρέψει στον κόσμο να ξεπεράσει αυτή τη θανατηφόρα ασθένεια. 

*** 

αναφορές:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Ανοσοποίηση ανθρώπου κατά της ελονοσίας falciparum που προκαλείται από σπορόζίτες. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et αϊ. Ασφάλεια, ανοσογονικότητα και αποτελεσματικότητα του εμβολίου PfSPZ κατά της ελονοσίας σε βρέφη στη δυτική Κένυα: μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Εμβόλιο RTS,S/AS01 (Mosquirix™): μια επισκόπηση. Ο άνθρωπος Εμβόλια & Ανοσοθεραπευτικά. Τόμος 16, 2020 – Τεύχος 3. Δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο: 22 Οκτωβρίου 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Κωδικοποίηση εμβολίου για την ενίσχυση της ελονοσίας Prime/Adenovirus Boost P. falciparum Το CSP και το AMA1 επάγουν στείρα προστασία που σχετίζεται με κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία. PLOS One. Δημοσίευση: 14 Φεβρουαρίου 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. Ένα τρι-αντιγόνο Plasmodium falciparum DNA prime—Το σχήμα εμβολίου κατά της ελονοσίας για την ενίσχυση του αδενοϊού είναι ανώτερο από ένα σχήμα δύο αντιγόνων και προστατεύει από την ελεγχόμενη ανθρώπινη μόλυνση από ελονοσία σε υγιείς ενήλικες που δεν έχουν λάβει ελονοσία. PLOS One. Δημοσιεύθηκε: 8 Σεπτεμβρίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***