LZTFL1: Εντοπίστηκε γονίδιο υψηλού κινδύνου COVID-19 κοινό στους Νοτιοασιάτες

LZTFL1 expression causes high levels of TMPRSS2, by inhibiting EMT (epithelial mesenchymal transition), a developmental response involved in wound healing and recovery from νόσος. In a similar manner to TMPRSS2, LZTFL1 represents a potential φάρμακο target that can be utilized to develop novel drugs against Covid-19. 

Covid-19 νόσος has caused havoc among millions of people around a world leading to millions of deaths globally and bringing economies of majority of countries to a grinding halt. Investigative studies over the past 2 years have led to significant advances in the understanding of the disease leading to identification of drug targets to develop a cure for Covid-19 and development of effective vaccines to prevent further spread of the disease. However, we are still are away to comprehend the disease caused by SARS-CoV-2 fully and further studies are imperative and ongoing in order to have a better grasp on our knowledge of COVID-19. 

In a research paper published yesterday in Nature Genetics, researchers have identified LZTFL1 gene (leucine zipper transcription factor like 1) which may be implicated in causing severe Covid-19 disease in people of South Asian origin. This was made possible by performing GWAS (genome wide association studies) utilizing both computational and wet lab experiments and identified a region of human chromosome 3p21.31 as having the strongest association and conferring susceptibility to infection with COVID-19¹. Η γενετική παραλλαγή στα γονίδια που υπάρχουν στον τόπο 3p21.31 παρουσιάζει διπλάσιο κίνδυνο αναπνευστικής ανεπάρκειας από τον COVID-19². Επιπλέον, γενετικές παραλλαγές στα γονίδια σε αυτόν τον τόπο χρωμοσώματος φέρουν περισσότερο από το 60% των ατόμων με καταγωγή από τη Νότια Ασία (SAS), σε σύγκριση με το 15% των ομάδων ευρωπαϊκής καταγωγής (EUR). Αυτός μπορεί να είναι ένας από τους λόγους που εξηγεί τη συνεχιζόμενη υψηλή ευαισθησία σε λοιμώξεις και το υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας σε αυτόν τον πληθυσμό σε χώρες όπως το Ηνωμένο Βασίλειο^3,4. 

Το LZTFL1 είναι ένα τέτοιο γονίδιο που σχετίζεται με τον τόπο 3p21.31 και η ασυνήθιστα υψηλή έκφρασή του που προκαλείται από την αλληλεπίδραση του ενισχυτή rs1773054 με τον προαγωγέα LZTFL1 έχει σοβαρές επιπτώσεις στη νόσο COVID-19 καθιστώντας τα άτομα εξαιρετικά ευαίσθητα και προκαλούν νόσο με υψηλή σοβαρότητα. Η αυξημένη έκφραση του LZTF1 αναστέλλει την EMT (επιθηλιακή μεσεγχυματική μετάβαση)⁵, μια αναπτυξιακή οδός που ενεργοποιείται από την ιική απόκριση και παίζει σημαντικό ρόλο στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση και στην ανάρρωση από μόλυνση. Η μειωμένη έκφραση του LZTFL1 προάγει την EMT⁶ προκαλώντας πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων για την αποκατάσταση των κατεστραμμένων ιστών, υπερνικώντας έτσι την ασθένεια. Στο πλαίσιο της ιογενούς λοίμωξης SARS-CoV-2, το EMT οδηγεί επίσης σε απορύθμιση του υποδοχέα ACE2 και του TMPRSS2 (πρωτεάση της μεμβράνης σερίνης τύπου 2) που αναστέλλει την είσοδο του ιού στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα. Αντίθετα, η αναστολή της EMT που προκαλείται από αυξημένα επίπεδα LZTFL1 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ACE2 και TMPRSS2, προάγοντας έτσι την είσοδο του ιού και προκαλώντας σοβαρή νόσο COVID-19. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποκτηθούν περισσότερες γνώσεις σχετικά με το ρόλο και την αλληλεπίδραση της οδού EMT με το LZTFL1 στο πλαίσιο της πρόκλησης πνευμονικής νόσου. 

Συζητήσαμε πρόσφατα τη σημασία του TMPRSS2 ως δυνητικού στόχου φαρμάκου και την ανάπτυξη του MM3122, ενός νέου υποψηφίου φαρμάκου για τη θεραπεία του COVID-19⁷. Η υψηλότερη έκφραση LZTFL1 προκαλεί επίσης υψηλά επίπεδα TMPRSS2, αναστέλλοντας το EMT⁸. Με παρόμοιο τρόπο με το TMPRSS2, το LZTFL1 αντιπροσωπεύει επίσης έναν πιθανό στόχο φαρμάκου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά του COVID-19.  

*** 

αναφορές: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Προσδιορισμός του LZTFL1 ως υποψήφιου γονιδίου τελεστή σε έναν τόπο κινδύνου COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος του σοβαρού COVID-19 με αναπνευστική ανεπάρκεια. Ν. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, Ν., Mathur, R. et al. Εθνοτικές διαφορές στη θνησιμότητα από COVID-19 κατά τα δύο πρώτα κύματα της πανδημίας του κορωνοϊού: μια εθνική μελέτη κοόρτης σε 29 εκατομμύρια ενήλικες στην Αγγλία. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, Α., Orzechowska, Ι., Gould, DW et al. Διόρθωση σε: COVID-19 σε εντατική φροντίδα: επιδημιολογία του πρώτου επιδημικού κύματος σε όλη την Αγγλία, την Ουαλία και τη Βόρεια Ιρλανδία. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Τα βασικά της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης. J. Clin. Επενδύω. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et αϊ. Το LZTFL1 καταστέλλει την ογκογένεση του πνεύμονα διατηρώντας τη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: A lead Candidate for Novel Antiviral drug for COVID-19. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύτηκε την 1 Νοεμβρίου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et αϊ. Ογκοκατασταλτικές λειτουργίες του μεταγραφικού παράγοντα λευκίνης με φερμουάρ 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***