MM3122: Ένας κύριος υποψήφιος για νέο αντιικό φάρμακο κατά του COVID-19

TΤο MPRSS2 είναι ένας σημαντικός στόχος φαρμάκων για την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων κατά του COVID-19. Το MM3122 είναι ένας υποψήφιος κύριος που έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα in vitro και σε ζωικά μοντέλα.  

Ο Χαντ ξεκινά για την ανακάλυψη μυθιστορημάτων αντι-ιικό φάρμακα κατά του COVID-19, μιας ασθένειας που έχει δημιουργήσει όλεθρο τα τελευταία 2 χρόνια και έχει γκρεμίσει τις οικονομίες πολλών χωρών στον κόσμο. Ο υποδοχέας ACE2 και οι διαμεμβρανικές πρωτεάσες σερίνης τύπου 2 (TMPRSS2) αντιπροσωπεύουν εξαιρετικούς στόχους για την ανακάλυψη φαρμάκων καθώς και οι δύο διευκολύνουν την είσοδο του ιού στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα¹. Η περιοχή δέσμευσης υποδοχέα (RBD) του SARS-CoV-2 οι ιοί προσκολλώνται στον υποδοχέα ACE2 και η πρωτεΐνη TMPRSS2 βοηθά στη διάσπαση της πρωτεΐνης ακίδας (S) του ιού, ξεκινώντας έτσι την είσοδο του ιού και επίσης βοηθά στη διαφυγή από το ανοσοποιητικό σύστημα². Αυτό το άρθρο ανασκόπησης θα επικεντρωθεί στον ρόλο και την έκφραση του TMPRSS2 στον ανθρώπινο πληθυσμό και γιατί παρουσιάζεται ως ένας ελκυστικός θεραπευτικός στόχος για την ανάπτυξη αναστολέων και την ανάπτυξη του MM3122³, ένα νέο φάρμακο που δρα ως αναστολέας TMPRSS2. 

Το TMPRSS2 ανήκει στο μέλος της οικογένειας πρωτεασών της σερίνης και είναι υπεύθυνο για πολλές παθολογικές και φυσιολογικές διεργασίες που λαμβάνουν χώρα στο ανθρώπινο σώμα. Το TMPRSS2 διασπά και ενεργοποιεί την πρωτεΐνη SARS-CoV-2 Spike κατά τη σύντηξη της μεμβράνης, αυξάνοντας έτσι την είσοδο του ιού στα κύτταρα-ξενιστές. Μελέτες έχουν συνδέσει τις γενετικές διαφορές, τις διαφορές φύλου και τα πρότυπα έκφρασης του TMPRSS2 με την ευαισθησία και τη σοβαρότητα του Covid-19 νόσος. Έχει αποδειχθεί ότι η δραστηριότητα TMPRSS2 ήταν υψηλότερη στον ιταλικό πληθυσμό από τον αντίστοιχο της Ανατολικής Ασίας και της Ευρώπης, γεγονός που οδήγησε σε υψηλότερο βαθμό θνησιμότητας και σοβαρότητας της νόσου COVID-19 στην Ιταλία⁴. Επιπλέον, η έκφραση του TMPRSS2 αυξάνεται με την ηλικία, γεγονός που καθιστά τους ηλικιωμένους πιο ευάλωτους στον COVID-19⁵. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι τα υψηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης συνδέονται με αυξημένη έκφραση TMPRSS2¹, καθιστώντας έτσι τον ανδρικό πληθυσμό πιο ευάλωτο στον COVID-19 σε αντίθεση με τις γυναίκες της ηλικιακής ομάδας των ηλικιωμένων. Η υψηλότερη έκφραση του TMPRSS2 έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη στους άνδρες⁶. 

Η ανάπτυξη του MM3122 βασίστηκε σε ορθολογικό δομικό σχεδιασμό φαρμάκων. Αυτό ανήκει στην κατηγορία των ενώσεων που είναι γνωστές ως κετοβενζοθειαζόλες, οι οποίες είναι δομικά διακριτές και παρουσιάζουν βελτιωμένη δράση έναντι των υπαρχόντων γνωστών αναστολέων όπως το Camostat και το Nafamostat. Το MM3122 είχε IC₅₀ (μισή-μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση) 340 pM (picomolar) έναντι της ανασυνδυασμένης εκφραζόμενης πρωτεΐνης TMPRSS2 και ενός EC₅₀ 74 nM στην αναστολή των κυτταροπαθητικών επιδράσεων που προκαλούνται από τον ιό SARS-CoV-2 σε κύτταρα Calu-3³. Με βάση μελέτες σε ποντίκια, το MM3122 παρουσιάζει εξαιρετική μεταβολική σταθερότητα και ασφάλεια και έχει χρόνο ημιζωής 8.6 ώρες στο πλάσμα και 7.5 ώρες στον πνευμονικό ιστό. Αυτά τα χαρακτηριστικά, μαζί με την αποτελεσματικότητά του in vitro, καθιστούν το MM3122 κατάλληλο υποψήφιο για περαιτέρω ίη νίνο αξιολόγηση, οδηγώντας έτσι σε ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο για τη θεραπεία του COVID-19. 

***

αναφορές:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et αϊ. 2021. Γενετική ευαισθησία του COVID-19: μια συστηματική ανασκόπηση των τρεχόντων στοιχείων. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et αϊ. 2020. Μηχανισμοί εισόδου κυττάρων του SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences Μάιος 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et αϊ 2021. Μια νέα κατηγορία αναστολέων TMPRSS2 μπλοκάρει δυναμικά την είσοδο του ιού SARS-CoV-2 και MERS-CoV και προστατεύει τα ανθρώπινα επιθηλιακά πνευμονικά κύτταρα. PNAS 26 Οκτωβρίου 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Ρόλος γενετικών παραλλαγών και γονιδιακής έκφρασης στην ευαισθησία και τη σοβαρότητα του COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et αϊ., 2021. Διαφορές ηλικίας και φύλου στις εκφράσεις ACE2 και TMPRSS2 σε στοματικά επιθηλιακά κύτταρα. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. «A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation», Scientifica, τομ. . 2021, ID άρθρου 2706789, 9 σελίδες, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***