ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ

LZTFL1: Εντοπίστηκε γονίδιο υψηλού κινδύνου COVID-19 κοινό στους Νοτιοασιάτες

Η έκφραση του LZTFL1 προκαλεί υψηλά επίπεδα TMPRSS2, αναστέλλοντας την EMT (επιθηλιακή μεσεγχυματική μετάβαση), μια αναπτυξιακή απόκριση που εμπλέκεται στην επούλωση τραυμάτων και την ανάρρωση από ασθένεια. Με παρόμοιο τρόπο με το TMPRSS2, το LZTFL1 αντιπροσωπεύει έναν πιθανό στόχο φαρμάκου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά του COVID-19. 

Η ασθένεια COVID-19 έχει προκαλέσει όλεθρο σε εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, οδηγώντας σε εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως και φέρνοντας τις οικονομίες των περισσότερων χωρών σε αδιέξοδο. Οι ερευνητικές μελέτες τα τελευταία 2 χρόνια οδήγησαν σε σημαντικές προόδους στην κατανόηση της νόσου που οδηγούν στον εντοπισμό στόχων φαρμάκων για την ανάπτυξη θεραπείας για το COVID-19 και στην ανάπτυξη αποτελεσματικών εμβολίων για την πρόληψη περαιτέρω εξάπλωσης της νόσου. Ωστόσο, είμαστε ακόμη μακριά για να κατανοήσουμε πλήρως την ασθένεια που προκαλείται από τον SARS-CoV-2 και περαιτέρω μελέτες είναι επιβεβλημένες και συνεχιζόμενες προκειμένου να κατανοήσουμε καλύτερα τις γνώσεις μας για τον COVID-19. 

Σε μια ερευνητική εργασία που δημοσιεύθηκε χθες στο Nature Genetics, οι ερευνητές εντόπισαν το γονίδιο LZTFL1 (παράγοντας μεταγραφής με φερμουάρ λευκίνης όπως το 1) που μπορεί να εμπλέκεται στην πρόκληση σοβαρής νόσου COVID-19 σε άτομα νοτιοασιατικής καταγωγής. Αυτό κατέστη δυνατό με τη διεξαγωγή GWAS (μελέτες συσχέτισης ευρείας γονιδιώματος) χρησιμοποιώντας υπολογιστικά και υγρά εργαστηριακά πειράματα και εντόπισε μια περιοχή του ανθρώπινου χρωμοσώματος 3p21.31 ως με την ισχυρότερη συσχέτιση και την ευαισθησία στη μόλυνση με τον COVID-191. Η γενετική παραλλαγή στα γονίδια που υπάρχουν στον τόπο 3p21.31 παρουσιάζει διπλάσιο κίνδυνο αναπνευστικής ανεπάρκειας από τον COVID-192. Επιπλέον, γενετικές παραλλαγές στα γονίδια σε αυτόν τον τόπο χρωμοσώματος φέρουν περισσότερο από το 60% των ατόμων με καταγωγή από τη Νότια Ασία (SAS), σε σύγκριση με το 15% των ομάδων ευρωπαϊκής καταγωγής (EUR). Αυτός μπορεί να είναι ένας από τους λόγους που εξηγεί τη συνεχιζόμενη υψηλή ευαισθησία σε λοιμώξεις και το υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας σε αυτόν τον πληθυσμό σε χώρες όπως το Ηνωμένο Βασίλειο3,4

Το LZTFL1 είναι ένα τέτοιο γονίδιο που σχετίζεται με τον τόπο 3p21.31 και η ασυνήθιστα υψηλή έκφρασή του που προκαλείται από την αλληλεπίδραση του ενισχυτή rs1773054 με τον προαγωγέα LZTFL1 έχει σοβαρές επιπτώσεις στη νόσο COVID-19 καθιστώντας τα άτομα εξαιρετικά ευαίσθητα και προκαλούν νόσο με υψηλή σοβαρότητα. Η αυξημένη έκφραση του LZTF1 αναστέλλει την EMT (επιθηλιακή μεσεγχυματική μετάβαση)5, μια αναπτυξιακή οδός που ενεργοποιείται από την ιική απόκριση και παίζει σημαντικό ρόλο στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση και στην ανάρρωση από μόλυνση. Η μειωμένη έκφραση του LZTFL1 προάγει την EMT6 προκαλώντας πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων για την αποκατάσταση των κατεστραμμένων ιστών, υπερνικώντας έτσι την ασθένεια. Στο πλαίσιο της ιογενούς λοίμωξης SARS-CoV-2, το EMT οδηγεί επίσης σε απορύθμιση του υποδοχέα ACE2 και του TMPRSS2 (πρωτεάση της μεμβράνης σερίνης τύπου 2) που αναστέλλει την είσοδο του ιού στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα. Αντίθετα, η αναστολή της EMT που προκαλείται από αυξημένα επίπεδα LZTFL1 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ACE2 και TMPRSS2, προάγοντας έτσι την είσοδο του ιού και προκαλώντας σοβαρή νόσο COVID-19. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποκτηθούν περισσότερες γνώσεις σχετικά με το ρόλο και την αλληλεπίδραση της οδού EMT με το LZTFL1 στο πλαίσιο της πρόκλησης πνευμονικής νόσου. 

Συζητήσαμε πρόσφατα τη σημασία του TMPRSS2 ως δυνητικού στόχου φαρμάκου και την ανάπτυξη του MM3122, ενός νέου υποψηφίου φαρμάκου για τη θεραπεία του COVID-197. Η υψηλότερη έκφραση LZTFL1 προκαλεί επίσης υψηλά επίπεδα TMPRSS2, αναστέλλοντας το EMT8. Με παρόμοιο τρόπο με το TMPRSS2, το LZTFL1 αντιπροσωπεύει επίσης έναν πιθανό στόχο φαρμάκου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά του COVID-19.  

*** 

αναφορές: 

  1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Προσδιορισμός του LZTFL1 ως υποψήφιου γονιδίου τελεστή σε έναν τόπο κινδύνου COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 
  1. Ellinghaus, D. et al. Μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος του σοβαρού COVID-19 με αναπνευστική ανεπάρκεια. Ν. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 
  1. Nafilyan, V., Islam, Ν., Mathur, R. et al. Εθνοτικές διαφορές στη θνησιμότητα από COVID-19 κατά τα δύο πρώτα κύματα της πανδημίας του κορωνοϊού: μια εθνική μελέτη κοόρτης σε 29 εκατομμύρια ενήλικες στην Αγγλία. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 
  1. Richards-Belle, Α., Orzechowska, Ι., Gould, DW et al. Διόρθωση σε: COVID-19 σε εντατική φροντίδα: επιδημιολογία του πρώτου επιδημικού κύματος σε όλη την Αγγλία, την Ουαλία και τη Βόρεια Ιρλανδία. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  
  1. Kalluri, R. & Weinberg, RA Τα βασικά της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης. J. Clin. Επενδύω. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  
  1. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et αϊ. Το LZTFL1 καταστέλλει την ογκογένεση του πνεύμονα διατηρώντας τη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 
  1. Soni R. 2012. MM3122: A lead Candidate for Novel Antiviral drug for COVID-19. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύτηκε την 1 Νοεμβρίου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 
  1. Wei, Q. et αϊ. Ογκοκατασταλτικές λειτουργίες του μεταγραφικού παράγοντα λευκίνης με φερμουάρ 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

*** 

*** 

Ρατζίεφ Σόνι
Ρατζίεφ Σόνιhttps://www.RajeevSoni.org/
Ο Δρ Rajeev Soni (ORCID ID : 0000-0001-7126-5864) έχει Ph.D. στη Βιοτεχνολογία από το Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ, Ηνωμένο Βασίλειο και έχει 25 χρόνια εμπειρίας εργάζεται σε διάφορα ινστιτούτα και πολυεθνικές εταιρείες όπως The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux και ως κύριος ερευνητής με το US Naval Research Lab στην ανακάλυψη φαρμάκων, τη μοριακή διάγνωση, την έκφραση πρωτεϊνών, τη βιολογική παραγωγή και την επιχειρηματική ανάπτυξη.

Εγγραφείτε στο newsletter μας

Για ενημέρωση με όλες τις τελευταίες ειδήσεις, προσφορές και ειδικές ανακοινώσεις.

Τα πιο δημοφιλή άρθρα

Μακροζωία: Η σωματική δραστηριότητα στη μέση και μεγαλύτερη ηλικία είναι ζωτικής σημασίας

Μελέτη δείχνει ότι η μακροχρόνια σωματική δραστηριότητα μπορεί να...

Έκανε λάθος η Επιτροπή Νόμπελ που ΔΕΝ απένειμε στη Ρόζαλιντ Φράνκλιν το βραβείο Νόμπελ για...

Η δομή διπλής έλικας του DNA ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά και...
- Διαφήμιση -
94,669ΑνεμιστήρεςΑρέσει
47,715οπαδούςΑκολουθώ
1,772οπαδούςΑκολουθώ
30ΣυνδρομητέςΕγγραφείτε