Researchers have successfully treated hereditary hearing loss in mice using a small molecule of a drug leading to hopes for new θεραπείες for deafness
Απώλεια ακοής ή κώφωση is caused by genetic inheritance in more than 50 percent of people. It is the most common birth defect which can unborn babies. Hereditary genetic conditions are responsible for εκ γενετής hearing loss and contribute to more 50% cases of deafness in new-borns and infants. Such hearing loss affects members within a family since a person may inherit a mutated γονίδιο or genes or an undesirable gene causing this loss to occur. The inherited hearing loss present at birth also accompanies other υγεία ζητήματα όπως πρόβλημα με την όραση και την ισορροπία σε τουλάχιστον 30 τοις εκατό των περιπτώσεων. Ακόμη και όταν ένας απόγονος δεν εμφανίζει διαταραχή ακοής, μπορεί να κληρονομήσει τη γονιδιακή μετάλλαξη. Αυτό σημαίνει ότι το άτομο είναι φορέας. Ένας φορέας μιας ανεπιθύμητης γονιδιακής μετάλλαξης μπορεί να τη μεταδώσει σε μελλοντικούς απογόνους που μπορεί στη συνέχεια να παρουσιάσουν απώλεια ακοής. Αυτή η κώφωση είναι σε μεγάλο βαθμό ανίατη.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στην Κύτταρο, επιστήμονες του Πανεπιστημίου της Αϊόβα και του Εθνικού Ινστιτούτου Κώφωσης και Άλλων Διαταραχών Επικοινωνίας, ανακάλυψαν για πρώτη φορά ένα φάρμακο μικρού μορίου που μπορεί να διατηρήσει την ακοή σε ποντίκια που πάσχουν από κληρονομική προοδευτική ανθρώπινη κώφωση. Οι ερευνητές κατάφεραν να αποκαταστήσουν εν μέρει την ακοή σε μικρές ηχητικές συχνότητες και επίσης να σώσουν λίγα από τα «αισθητηριακά τριχωτά κύτταρα» στο εσωτερικό αυτί. Αυτή η μελέτη όχι μόνο έριξε φως στον ακριβή μοριακό μηχανισμό που υπογραμμίζει αυτόν τον συγκεκριμένο τύπο γενετικής κώφωσης (που ονομάζεται DFNA27), αλλά προτείνει μια πιθανή φαρμακευτική θεραπεία για αυτήν.
Η μελέτη ξεκίνησε όταν οι ερευνητές προσπάθησαν να αναλύσουν τη γενετική βάση αυτής της κληρονομικής μορφής κώφωσης πριν από μια δεκαετία. Εξέτασαν τις γενετικές πληροφορίες των μελών μιας οικογένειας (που αναφέρεται ως LMG2). Η κώφωση ήταν κυρίαρχη σε αυτή την οικογένεια, δηλαδή έφεραν ένα κυρίαρχο γονίδιο για την κώφωση και κάθε απόγονος χρειαζόταν μόνο να κληρονομήσει ένα μόνο αντίγραφο του ελαττωματικού γονιδίου από τη μητέρα ή τον πατέρα για να έχει αυτό το είδος κώφωσης. Στην έρευνά τους που διήρκεσε σχεδόν μια δεκαετία, οι ερευνητές εντόπισαν τη μετάλλαξη που προκάλεσε την κώφωση σε μια «περιοχή» που ονομάζεται DFNA27. Αυτή η περιοχή περιλάμβανε περίπου δώδεκα γονίδια τα οποία όταν αλλοιωθούν θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε απώλεια ακοής, επομένως η ακριβής θέση της μετάλλαξης δεν είχε ακόμη επισημανθεί. Ένα μεταγενέστερο σύνολο μελετών βοήθησε να επισημανθεί το Restgene των ποντικών (RE1 Silencing Transcription Factor) και οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι το γονίδιο Rest ποντικών ρυθμίζεται από μια ασυνήθιστη διαδικασία στα αισθητήρια κύτταρα του αυτιού και αυτό είναι εξαιρετικά ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία ακοής του θηλαστικού. Στη συνέχεια, οι ερευνητές άρχισαν να εξετάζουν την περιοχή DFNA27 καθώς φάνηκε ότι το ανθρώπινο γονίδιο Rest εντοπίζεται μόνο σε αυτήν την περιοχή. Μόλις έγινε καλύτερα κατανοητή η θέση και η λειτουργία του Restgene, έγινε περαιτέρω ανάλυση για να διαπιστωθεί τι θα μπορούσε να ρυθμίσει αυτό το γονίδιο και να βοηθήσει στη βελτίωση της κώφωσης.
Στη συνέχεια, το Restgene χειραγωγήθηκε έτσι ώστε να δημιουργηθεί το μοντέλο για την κώφωση στο οποίο θα μπορούσαν να πραγματοποιηθούν πειράματα. Διαπιστώθηκε ότι τα αισθητήρια τριχωτά κύτταρα καταστράφηκαν μέσα στο εσωτερικό αυτί των ποντικών, καθιστώντας τα κωφά. Παρόμοιες μεταλλάξεις βρέθηκαν και στην οικογένεια LMG2. Όταν ο χειρισμός αντιστράφηκε, η πρωτεΐνη REST απενεργοποιήθηκε και πολλά γονίδια ενεργοποιήθηκαν, οδηγώντας στην αναβίωση των αισθητήριων τριχωτών κυττάρων και βοήθησαν τα ποντίκια να ακούν καλύτερα. Επομένως, το κλειδί είναι η πρωτεΐνη REST που κωδικοποιείται από το γονίδιο Rest. Αυτή η πρωτεΐνη συνήθως καταστέλλει τα γονίδια με μια μέθοδο που ονομάζεται «αποακετυλίωση ιστόνης». Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μικρό μόριο ενός φαρμάκου που θα μπορούσε να «δράσει σαν διακόπτης» και θα μπορούσε να εμποδίσει αυτή τη διαδικασία αποακετυλίωσης ιστόνης και έτσι να απενεργοποιήσει την πρωτεΐνη REST. Η απενεργοποίηση του γονιδίου Rest επέτρεψε στη συνέχεια να δημιουργηθούν νέα τριχωτά κύτταρα τα οποία τελικά αποκατέστησαν εν μέρει την ακοή στα ποντίκια.
This is an important and relevant study in analysing the internal mechanisms which define hereditary type of deafness. Although this study has been conducted in mice, the strategies uncovered here could be utilized for ανθρώπινος testing. It is a fine starting point to perform additional studies in which small molecule-based φάρμακα can be shown to be effective in treating DFNA27 deafness. This study could be also potentially be extended to other types of progressive hearing loss caused by inheriting γονίδια. The genetic leads provide more information to uncover novel pathways for designing potential treatments for hearing loss in humans. Also, more small molecules could be used in the future to treat inherited deafness.
***
Πηγές)
Nakano Y et al 2018. Ελαττώματα στον εναλλακτικό κανονισμό εξαρτώμενου από το μάτισμα του REST Προκαλούν Κώφωση. Κύτταρο.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
