Ένα αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε πρόσφατα ακολουθεί έναν μοναδικό μηχανισμό στην καταπολέμηση των ανθεκτικών στα φάρμακα βακτηρίων που ευθύνονται για τις ουρολοιμώξεις.
Αντιβιοτικό Η αντίσταση αποτελεί μείζονα παγκόσμια απειλή για την υγειονομική περίθαλψη. Αντιβιοτικό Η αντίσταση εμφανίζεται όταν τα βακτήρια τροποποιούνται με κάποιο τρόπο που στη συνέχεια είτε μειώνει είτε αφαιρεί εντελώς την αποτελεσματικότητα ενός αντιβιοτικού φαρμάκου που αρχικά αναπτύχθηκε και σχεδιάστηκε για την πρόληψη ή τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από αυτό το βακτήριο. Τα «αλλαγμένα» βακτήρια επιβιώνουν και συνεχίζουν να αναπτύσσονται/πολλαπλασιάζονται και τα ίδια φάρμακα γίνονται πλέον αναποτελεσματικά σε αυτά. Πολλά υπάρχοντα αντιβιοτικά δεν είναι πλέον σε θέση να καταπολεμήσουν τις περισσότερες βακτηριακές λοιμώξεις αφού αναπτύξουν υψηλή αντίσταση εναντίον τους. Με τον καιρό πολλά διαφορετικά στελέχη βακτηρίων έχουν γίνει ή γίνονται ανθεκτικά αντιβιοτικά. Κακή χρήση και ανεξέλεγκτη κατάχρηση του αντιβιοτικά είχε επιδεινώσει περαιτέρω αυτό το πρόβλημα. Λίγα νέα αντιβιοτικά τα οποία έχουν διατεθεί τα τελευταία αρκετά χρόνια ή αυτά που υποβάλλονται επί του παρόντος σε δοκιμές βασίζονται στους υπάρχοντες μηχανισμούς θανάτωσης βακτηρίων, υποδεικνύοντας ξεκάθαρα ότι τα περισσότερα βακτήρια μπορεί να είναι ήδη ανθεκτικά σε αυτά. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) έχει χαρακτηρίσει τα gram-αρνητικά βακτήρια όπως Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii και Enterobacteriaceae – ανθεκτικά στην καρβαπενέμη στελέχη – ως υπεύθυνα για δύσκολες στη θεραπεία λοιμώξεις στην κλινική περίθαλψη και είναι στην κατηγορία υψηλότερης αντοχής και είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν θεραπεύω. Για τέτοια βακτηριακά στελέχη δεν υπάρχει εναλλακτική λύση αντιβιοτικά είναι διαθέσιμα και τα διαθέσιμα έχουν σοβαρές και δραστικές παρενέργειες. Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες στρατηγικές και νέες αντιβιοτικά που θα έχουν μοναδικούς τρόπους δράσης.
Ένα νέο αντιβιοτικό
Ανακαλύφθηκε ένα νέο αντιβιοτικό το οποίο είναι πολύ αποτελεσματικό στη θεραπεία πολύπλοκων και προχωρημένων λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (UTI) που προκαλούνται από πολλά gram-αρνητικά βακτήρια που είναι ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα. Αυτή η μελέτη, μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, διεξήχθη από ερευνητές σε μια φαρμακευτική εταιρεία Shionogi Inc στην Ιαπωνία και δημοσιεύτηκε στο Λοιμώδη νοσήματα Lancet. Το αντιβιοτικό φάρμακο που ονομάζεται cefiderocol είναι ένα φάρμακο που βασίζεται σε σιδεροφόρο το οποίο μπορεί να εξαλείψει υψηλότερα επίπεδα «επίμονων» βακτηρίων (παθογόνο) και φαίνεται ότι δεν είναι μόνο πολύ παρόμοιο με το τυπικό αντιβιοτικά χρησιμοποιείται κλινικά που ονομάζεται ιμιπενέμη-σιλαστατίνη, αλλά το νέο φάρμακο ξεπερνά τις επιδράσεις του.
Η δοκιμή διεξήχθη με 448 ενήλικες που νοσηλεύτηκαν λόγω περίπλοκης κατάστασης ΜΕΘ λοίμωξη ή φλεγμονή των νεφρών λόγω σοβαρής βακτηριακής λοίμωξης. Η πλειονότητα των ασθενών μολύνθηκε με βακτήρια E. coli, klebsiella και άλλα gram-αρνητικά βακτήρια της ομάδας που είναι ισχυρά ανθεκτικά σε πολλά τυπικά αντιβιοτικά φάρμακα. 300 ενήλικες έλαβαν τρεις ημερήσιες δόσεις cefiderocol και 148 ενήλικες έλαβαν τυπική θεραπεία ιμιπενέμης-σιλαστατίνης για συνολικά 14 ημέρες. Αυτό το νέο φάρμακο είναι πολύ μοναδικό στην προσέγγισή του για την καταπολέμηση της αντίστασης στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιείται από τα gram-αρνητικά βακτήρια σε σύγκριση με όλες τις μέχρι τώρα γνωστές θεραπείες. Στοχεύει τρεις κύριους μηχανισμούς (ή φραγμούς) που χρησιμοποιούνται από τα βακτήρια για να προκαλέσουν ισχυρή αντίσταση αντιβιοτικά καταρχήν. Το φάρμακο καταφέρνει να παρακάμψει όλους τους αμυντικούς μηχανισμούς των βακτηρίων. Τα εμπόδια είναι πρώτα, δύο εξωτερικές μεμβράνες των βακτηρίων που δημιουργούν δυσκολία αντιβιοτικά να διεισδύσει στο βακτηριακό κύτταρο. Δεύτερον, κανάλια πορίνης που εγκλιματίζουν εύκολα την παρεμπόδιση της εισόδου αντιβιοτικά και τρίτον, αντλία εκροής των βακτηρίων που αποβάλλει το αντιβιοτικό έξω από το βακτηριακό κύτταρο καθιστώντας το αντιβιοτικό φάρμακο αναποτελεσματικό.
Έξυπνος μηχανισμός
Όταν μια βακτηριακή λοίμωξη συμβαίνει στο σώμα μας, το ανοσοποιητικό μας σύστημα ανταποκρίνεται δημιουργώντας ένα περιβάλλον χαμηλής περιεκτικότητας σε σίδηρο που μπορεί στη συνέχεια να εμποδίσει την ικανότητα των βακτηρίων να αναπτυχθούν. Τα βακτήρια είναι επίσης έξυπνα, για παράδειγμα το E Coli., καθώς ανταποκρίνονται μαζεύοντας όσο περισσότερο σίδηρο μπορούν. Αυτό το αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε πρόσφατα χρησιμοποιεί έναν μοναδικό μηχανισμό για να εισέλθει στα βακτήρια εκμεταλλευόμενος αυτόν τον ίδιο τον μηχανισμό των βακτηρίων που προσπαθούν να αποκτήσουν σίδηρο για να επιβιώσουν. Πρώτον, το φάρμακο συνδέεται με τον σίδηρο και μεταφέρεται έξυπνα μέσω της εξωτερικής μεμβράνης των καναλιών μεταφοράς σιδήρου του ίδιου του βακτηρίου στα κύτταρα όπου μπορεί στη συνέχεια να διαταράξει και να καταστρέψει το βακτήριο. Αυτά τα κανάλια μεταφοράς σιδήρου επιτρέπουν επίσης στο φάρμακο να παρακάμπτει τα κανάλια πορίνης των βακτηρίων που αντιμετωπίζουν τον δεύτερο μηχανισμό φραγμού των βακτηρίων. Αυτό το σενάριο βοηθά το φάρμακο να αποκτήσει επαναλαμβανόμενη πρόσβαση ακόμη και με την παρουσία αντλιών εκροής.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτού του νέου φαρμάκου cefiderocol ήταν παρόμοιες με προηγούμενες θεραπείες και τα πιο κοινά συμπτώματα ήταν ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα και κοιλιακό άλγος. Το φάρμακο βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό, ασφαλές και καλά ανεκτό, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε πολλά φάρμακα και είχαν σοβαρές λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος ή των νεφρών. Το Cefiderocol ήταν εξίσου αποτελεσματικό με το τυπικό αντιβιοτικό, αλλά παρουσίαζε μια παρατεταμένη και ανώτερη αντιβακτηριακή δράση. Περαιτέρω κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για την αξιολόγηση αυτού του νέου φαρμάκου σε ασθενείς που πάσχουν από πνευμονία που έχει αποκτηθεί από το νοσοκομείο και πνευμονία που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα, η οποία είναι ένα κοινό πρόβλημα λοίμωξης σε χώρους υγειονομικής περίθαλψης. Οι συγγραφείς δήλωσαν ότι ασθενείς με λοιμώξεις ανθεκτικές στην καρβαπενέμη δεν συμπεριλήφθηκαν στην τρέχουσα μελέτη επειδή η καρβαπενέμη ήταν συγκριτικός παράγοντας και αυτό θεωρείται ως ένας κρίσιμος περιορισμός της μελέτης. Αυτή η μελέτη έχει φέρει τεράστια ελπίδα στην καταπολέμηση της αντίστασης στα φάρμακα και θεωρείται ως ένα πρώτο πρώτο σημαντικό βήμα προς τη δημιουργία μυθιστορήματος αντιβιοτικά.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
Portsmouth S et al. 2018. Cefiderocol έναντι imipenem-cilastatin για τη θεραπεία επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος που προκαλούνται από Gram-αρνητικά ουροπαθογόνα: μια δοκιμή φάσης 2, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, μη κατωτερότητα. Οι μολυσματικές ασθένειες του Lancet. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30554-1
***
