Ένα αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε πρόσφατα ακολουθεί έναν μοναδικό μηχανισμό στην καταπολέμηση των ανθεκτικών στα φάρμακα βακτηρίων που ευθύνονται για τις ουρολοιμώξεις.
Αντιβιοτικό resistance is a major global threat to healthcare. Αντιβιοτικό resistance occurs when bacteria modify themselves in some manner which then either reduces or completely removes the effectiveness of an antibiotic drug which were originally developed and designed to prevent or cure infections caused by this bacterium. The ‘changed’ bacteria survive and continue to grow/multiply and same drugs now become ineffective on them. Many existing αντιβιοτικά are no longer able to combat most bacterial infections after developing high resistance against them. With time many different strains of bacteria have become or are becoming resistant to αντιβιοτικά. Misuse and uncontrolled overuse of αντιβιοτικά had further compounded this problem. Few new αντιβιοτικά which have been made available in the last several years or the ones which are currently undergoing trials rely on existing mechanisms of killing bacteria clearly indicating that most bacteria might already be resistant to them. World Health Organisation (WHO) has labelled gram-negative bacteria like Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Enterobacteriaceae – carbapenem-resistant strains- as responsible for difficult-to-treat infections in clinical care and they are in the highest resistance category and are hardest to treat. For such bacterial strains no alternative αντιβιοτικά are available and the ones available have serious and drastic side effects.There is an urgent need for new strategies and novel αντιβιοτικά which will have unique modes of action.
Ένα νέο αντιβιοτικό
Ανακαλύφθηκε ένα νέο αντιβιοτικό το οποίο είναι πολύ αποτελεσματικό στη θεραπεία πολύπλοκων και προχωρημένων λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (UTI) που προκαλούνται από πολλά gram-αρνητικά βακτήρια που είναι ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα. Αυτή η μελέτη, μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, διεξήχθη από ερευνητές σε μια φαρμακευτική εταιρεία Shionogi Inc στην Ιαπωνία και δημοσιεύτηκε στο Λοιμώδη νοσήματα Lancet. Το αντιβιοτικό φάρμακο που ονομάζεται cefiderocol is a siderophore-based drug which can eradicate higher levels of ‘stubborn’ bacteria (pathogen) and is seen to be not only very similar to standard αντιβιοτικά clinically used called imipenem-cilastatin but the new drug outperforms its effects.
Η δοκιμή διεξήχθη με 448 ενήλικες που νοσηλεύτηκαν λόγω περίπλοκης κατάστασης ΜΕΘ λοίμωξη ή φλεγμονή των νεφρών λόγω σοβαρής βακτηριακής λοίμωξης. Η πλειονότητα των ασθενών μολύνθηκε με βακτήρια E. coli, klebsiella και άλλα gram-αρνητικά βακτήρια της ομάδας που είναι ισχυρά ανθεκτικά σε πολλά τυπικά αντιβιοτικά φάρμακα. 300 ενήλικες έλαβαν τρεις ημερήσιες δόσεις cefiderocol και 148 ενήλικες έλαβαν τυπική θεραπεία ιμιπενέμης-σιλαστατίνης για συνολικά 14 ημέρες. Αυτό το νέο φάρμακο είναι πολύ μοναδικό στην προσέγγισή του για την καταπολέμηση της αντίστασης στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιείται από τα gram-αρνητικά βακτήρια in comparison to all therapies known so far. It targets main three mechanisms (or barriers) which are used by bacteria to cause strong resistance to αντιβιοτικά in the first place. The drug succeeds in bypassing all defence mechanisms of the bacteria. The barriers are firstly, two outer membranes of the bacteria that create difficulty for αντιβιοτικά to infiltrate the bacterial cell. Secondly, porin channels which readily acclimatize blocking entry of αντιβιοτικά and thirdly, efflux pump of the bacteria which expels the antibiotic out of the bacterial cell rendering the antibiotic drug ineffective.
Έξυπνος μηχανισμός
Όταν μια βακτηριακή λοίμωξη συμβαίνει στο σώμα μας, το ανοσοποιητικό μας σύστημα ανταποκρίνεται δημιουργώντας ένα περιβάλλον χαμηλής περιεκτικότητας σε σίδηρο που μπορεί στη συνέχεια να εμποδίσει την ικανότητα των βακτηρίων να αναπτυχθούν. Τα βακτήρια είναι επίσης έξυπνα, για παράδειγμα το E Coli., καθώς ανταποκρίνονται μαζεύοντας όσο περισσότερο σίδηρο μπορούν. Αυτό το αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε πρόσφατα χρησιμοποιεί έναν μοναδικό μηχανισμό για να εισέλθει στα βακτήρια εκμεταλλευόμενος αυτόν τον ίδιο τον μηχανισμό των βακτηρίων που προσπαθούν να αποκτήσουν σίδηρο για να επιβιώσουν. Πρώτον, το φάρμακο συνδέεται με τον σίδηρο και μεταφέρεται έξυπνα μέσω της εξωτερικής μεμβράνης των καναλιών μεταφοράς σιδήρου του ίδιου του βακτηρίου στα κύτταρα όπου μπορεί στη συνέχεια να διαταράξει και να καταστρέψει το βακτήριο. Αυτά τα κανάλια μεταφοράς σιδήρου επιτρέπουν επίσης στο φάρμακο να παρακάμπτει τα κανάλια πορίνης των βακτηρίων που αντιμετωπίζουν τον δεύτερο μηχανισμό φραγμού των βακτηρίων. Αυτό το σενάριο βοηθά το φάρμακο να αποκτήσει επαναλαμβανόμενη πρόσβαση ακόμη και με την παρουσία αντλιών εκροής.
The adverse effects of this new drug cefiderocol were similar to earlier therapies and most common symptoms were nausea, diarrhoea, constipation and abdominal pain. The drug was found to be effective, safe and well tolerated especially in older patients who were multi-drug resistant and had serious urinary tract or kidney infections. Cefiderocol was as effective as the standard antibiotic but whilst showing a sustained and superior antibacterial activity. Further clinical trials are ongoing to evaluate this new drug in patients suffering from hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia which is a common infection problem in healthcare settings. Authors stated that patients with carbapenem-resistant infections were not included in the current study because carbapenem was a comparator and this is being considered as one critical limitation of the study. This study has brought immense hope in fighting drug resistance and is seen as an initial first important step towards creating novel αντιβιοτικά.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
Portsmouth S et al. 2018. Cefiderocol έναντι imipenem-cilastatin για τη θεραπεία επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος που προκαλούνται από Gram-αρνητικά ουροπαθογόνα: μια δοκιμή φάσης 2, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, μη κατωτερότητα. Οι μολυσματικές ασθένειες του Lancet. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30554-1
***
