Θα μπορούσαν το Molnupiravir της Merck και το Paxlovid της Pfizer, τα δύο νέα αντιιικά φάρμακα κατά του COVID-19 να επισπεύσουν το τέλος της πανδημίας;

Molnupiravir, the world’s first oral φάρμακο (approved by MHRA, UK) against COVID-19 along with upcoming drugs such as Paxlovid and sustained vaccination drive has raised hopes that the COVID-19 pandemic may end soon bringing life back to normalcy. Μολουνπιραβίρη Το (Lagevrio) είναι ένα φάρμακο ευρέως φάσματος αποτελεσματικό έναντι μιας σειράς κοροναϊών συμπεριλαμβανομένων των VOCs (παραλλαγές ανησυχίας) λόγω του μηχανισμού δράσης του. Τα κύρια πλεονεκτήματα αυτών των από του στόματος φαρμάκων είναι ότι μειώνουν το κόστος της εντατικής θεραπείας της νοσηλείας (καθώς μπορούν να ληφθούν από το στόμα σε μη νοσηλευτικά περιβάλλοντα), μειώνοντας έτσι την επιβάρυνση του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης και των πόρων, σταματώντας την κλινική εξέλιξη της νόσου στη σοβαρότητα εάν λαμβάνονται έγκαιρα (εντός πέντε ημερών από την έναρξη της νόσου) και αποτρέπουν τους θανάτους και είναι αποτελεσματικά έναντι μιας μεγάλης ποικιλίας κοροναϊών, συμπεριλαμβανομένων των VOCs. 

Η πανδημία του COVID-19 έχει στοιχίσει πάνω από 5 εκατομμύρια ζωές από τον Μάρτιο του 2020, με περισσότερα από 252 εκατομμύρια κρούσματα σε όλο τον κόσμο και έχει υποστεί μια άνευ προηγουμένου οικονομική και οικονομική επιβάρυνση.  

Η εισαγωγή της επείγουσας εξουσιοδότησης εμβολίων σε συνδυασμό με εξαιρετικά μαζική προσπάθεια εμβολιασμού έχει μειώσει σημαντικά τη θνησιμότητα σε περίπου 10% αυτής που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των χρόνων πριν από τον εμβολιασμό. Ωστόσο, η πανδημία δεν φαίνεται να είναι κάπου κοντά στο τέλος, όπως φαίνεται από τα στοιχεία που αναφέρονται στον Πίνακα I.  

Πίνακας I. Τρέχουσα κατάσταση θνησιμότητας έναντι αριθμού νέων κρουσμάτων COVID-19 σε σύγκριση με τον εμβολιασμένο πληθυσμό 

Στην πραγματικότητα, αρκετές χώρες αυτή τη στιγμή φαίνεται να βρίσκονται σε τριτοκύμα. Τα κρούσματα COVID-19 σε όλη την Ευρώπη έχουν αρχίσει να φτάνουν σε επίπεδα ρεκόρ, καθιστώντας την περιοχή το επίκεντρο της πανδημίας. Τις τελευταίες δύο εβδομάδες, η Ευρώπη και η Κεντρική Ασία σημείωσαν αύξηση 6% και αύξηση 12% αντίστοιχα, στον αριθμό των κρουσμάτων COVID-19. Τον τελευταίο μήνα, η περιοχή αντιμετώπισε αύξηση μεγαλύτερη από 55% στα νέα κρούσματα COVID-19 που αντιπροσωπεύουν το 59% όλων των περιπτώσεων παγκοσμίως και το 48% των αναφερόμενων θανάτων.¹ Η κατάσταση στις χώρες της Κεντρικής και Ανατολικής Ευρώπης όπως η Ρουμανία, η Βουλγαρία, η Ουκρανία κ.λπ. περιπλέκεται περαιτέρω λόγω της χαμηλής πρόσληψης εμβολιασμού σε σύγκριση με τη Δυτική Ευρώπη.  

Η κατάσταση στις ΗΠΑ απέχει πολύ από το να είναι ικανοποιητική. Στην Κίνα, υπάρχουν αναφορές των μέσων ενημέρωσης για περιφράξεις του Πεκίνου ως προληπτικό μέτρο ενάντια σε κρούσματα σε αρκετές επαρχίες της χώρας. Παρά το επίπεδο εμβολιασμού που επιτεύχθηκε, εάν αυτές οι τρέχουσες τάσεις αποτελούν ένδειξη, δεν φαίνεται να υπάρχει καμία εγγύηση ότι οι υπόλοιπες περιοχές του κόσμου δεν θα δουν μια κατάσταση παρόμοια με αυτήν που βλέπουμε σήμερα στην Ευρώπη και την Κεντρική Ασία, στο προσεχές άμεσο μέλλον. 

Με αυτό το υπόβαθρο, οι πρόσφατες ανακοινώσεις των ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων κλινικών δοκιμών για τα δύο νέα αντιιικά χάπια (Merck's Molnupiravir και Pfizer's Paxlovid) κατά του COVID-19 και η επακόλουθη γρήγορη έγκριση του Molnupiravir στο Ηνωμένο Βασίλειο αποκτούν σημασία ως νέα από του στόματος διαθέσιμη δεύτερη γραμμή. προστασίας (μετά τον εμβολιασμό) για τα πρόσφατα διαγνωσμένα περιστατικά έναντι της εξέλιξης των συμπτωμάτων της νόσου, αποτρέποντας έτσι τις απαιτήσεις νοσηλείας ή και θανάτου.  

Σύγχρονες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση της πανδημίας  

Οι κοροναϊοί εμφανίζουν αξιοσημείωτα υψηλά ποσοστά σφαλμάτων κατά τη διάρκεια της αντιγραφής (λόγω της έλλειψης διόρθωσης της δραστηριότητας νουκλεάσης των πολυμερασών τους) τα οποία παραμένουν αδιόρθωτα και συσσωρεύονται για να λειτουργήσουν ως πηγή παραλλαγής. Περισσότερη η μετάδοση, περισσότερα τα σφάλματα αντιγραφής και περισσότερες συσσωρευμένες μεταλλάξεις στο γονιδίωμα, οδηγώντας στην εξέλιξη νέων παραλλαγών. Ως εκ τούτου, οι κοινωνικοί περιορισμοί για τον περιορισμό της μετάδοσης είναι σημαντικοί για την πρόληψη νέων κρουσμάτων καθώς και για την πρόληψη της εξέλιξης νέων παραλλαγών. Μέχρι στιγμής, ο εμβολιασμός έχει δείξει πολλά υποσχόμενα για την πρόληψη των συμπτωμάτων της νόσου και την εξέλιξη σε σοβαρότητα, που απαιτεί νοσηλεία. Σε χώρες με υψηλά ποσοστά εμβολιασμού, π.χ., το Ηνωμένο Βασίλειο, τα ποσοστά θνησιμότητας μειώνονται στο 10% περίπου από αυτό που παρατηρήθηκε κατά τα προηγούμενα κύματα. Ωστόσο, πολλοί άνθρωποι χρειάζονται νοσηλεία.  

Για ήπιες έως σοβαρές περιπτώσεις, έχουν δοκιμαστεί διάφορες προσεγγίσεις. Οι μέτρια σοβαρές περιπτώσεις απαιτούν υποστήριξη οξυγόνου, ενώ οι σοβαρές περιπτώσεις απαιτούν διασωλήνωση με εντατική θεραπεία. Η δεξαμεθαζόνη έχει βρεθεί ότι είναι πιο οικονομικά αποτελεσματική σε σοβαρές περιπτώσεις νοσηλείας. Το αντιικό, ρεμντεσιβίρη φαίνεται να είναι αποτελεσματικό αλλά δαπανηρό, και ως εκ τούτου είναι απίθανο να είναι μια οικονομικά αποδοτική θεραπεία για τον COVID-19².  

Πίνακας II. Ταξινόμηση φαρμάκων COVID-19 με βάση τον μηχανισμό δράσης

Τα αντιιικά φάρμακα για το COVID-19 χωρίζονται σε τρεις ομάδες (ανατρέξτε στο σημείο αρ. 1 στον Πίνακα II παραπάνω). Η πρώτη ομάδα αποτελείται από φάρμακα όπως το Umifenovir (που χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη θεραπεία της γρίπης στη Ρωσία και την Κίνα) που αναστέλλουν την είσοδο του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα, ενώ η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει αναστολείς ιικού RNA όπως το Remdesivir, το Favipiravir και το Molnupiravir που δρουν ως ανταγωνιστικό ανάλογο νουκλεοζιτών. προκαλούν πολλαπλές μη νοηματικές μεταλλάξεις (μεταλλαξιγένεση RNA), παρεμποδίζοντας έτσι την αντιγραφή του ιού. Η τρίτη ομάδα είναι αναστολείς ιικής πρωτεάσης όπως λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, PF-07321332 και PF-07304814 που μπλοκάρουν το ένζυμο ιικής πρωτεάσης, απενεργοποιώντας έτσι τους ιούς να παράγουν νέους ιούς, μειώνοντας έτσι το ιικό φορτίο.  

Παρά πολλά προηγούμενα επεισόδια επιδημιών γρίπης και δύο πρόσφατες εστίες κορωνοϊού (ξέσπασμα του 2003 στην Κίνα που αποδόθηκε στην επιδημία SARS-CoV και MERS το 2012), μόνο ένα αντιικό φάρμακο (Remdesivir) είχε δει το φως της δημοσιότητας και θα μπορούσε να είναι μερικών βοηθήσει στην τρέχουσα πανδημία, αν και αρχικά αναπτύχθηκε για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C και του Έμπολα. Το Remdesivir ήταν χρήσιμο στη θεραπεία ασθενών με COVID-19 με σοβαρά συμπτώματα σε νοσοκομειακά περιβάλλοντα, αλλά είναι ιδιαίτερα δαπανηρή και ως εκ τούτου δεν παρέχει μια οικονομικά αποδοτική θεραπεία. 

Η ανάγκη της ώρας είναι φάρμακα που θα μπορούσαν να σταματήσουν την κλινική εξέλιξη των νέων περιπτώσεων COVID-19 από χωρίς συμπτώματα σε ήπια έως μέτρια ή σοβαρή, ελαχιστοποιώντας έτσι την ανάγκη νοσηλείας και αποτρέποντας τους θανάτους που σχετίζονται με τον COVID-XNUMX.  

Το Molnupiravir και το PF-07321332, τα δύο αντιιικά φάρμακα δείχνουν πολλά υποσχόμενα στη διακοπή της κλινικής εξέλιξης ασυμπτωματικών ή ήπιων περιπτώσεων  

Οι κοροναϊοί χρησιμοποιούν μια εξαρτώμενη από RNA πολυμεράση RNA (RdRp) για την αντιγραφή και τη μεταγραφή του γονιδιώματος RNA τους, γεγονός που καθιστά το RdRp σημαντικό στόχο για τα αντιιικά φάρμακα κατά των κοροναϊών⁴.  

Η μολνουπιραβίρη, ένας αναστολέας της ιικής RNA πολυμεράσης, ένα ανταγωνιστικό ανάλογο νουκλεοσιδίου στην εξαρτώμενη από το RNA ιικό πολυμεράση RNA, που προκαλεί πολλαπλές μη νοηματικές μεταλλάξεις επάγει τη μεταλλαξιογένεση RNA. Αυξάνει τη συχνότητα των μεταλλάξεων του ιικού RNA και εμποδίζει την αντιγραφή του SARS-CoV-2. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό του ιού με έναν μηχανισμό γνωστό ως «θανατηφόρα μεταλλαξιογένεση». Η μολνουπιραβίρη διαταράσσει την πιστότητα της αντιγραφής του γονιδιώματος του SARS-CoV-2 και αποτρέπει τη διάδοση του ιού ενισχύοντας τη συσσώρευση σφαλμάτων σε μια διαδικασία που αναφέρεται ως «καταστροφή σφαλμάτων» ^4,5.  

Το Molnupiravir, που αναπτύχθηκε από τη Ridgeback therapeutics και την MSD (Merck) ως εμπορική ονομασία Lagevrio, είναι ένα προφάρμακο της β-D-N4-υδροξυκυτιδίνης και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την αναπαραγωγή του ιού κατά 100,000 φορές σε ποντίκια που έχουν κατασκευαστεί για να έχουν ανθρώπινο πνευμονικό ιστό⁶. Στην περίπτωση των κουναβιών, το molnupiravir όχι μόνο μείωσε τα συμπτώματα, αλλά οδήγησε επίσης σε μηδενική μετάδοση του ιού εντός 24 ωρών⁶. Η μολνουπιραβίρη ήταν καλά ανεκτή χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη First-in-Human, σχεδιασμένη να αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου, μετά από χορήγηση από το στόμα σε υγιείς εθελοντές συνολικά από 130 θέματα^7,8. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 2/3, το Lagevrio βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου νοσηλείας ή θανάτου για μη νοσηλευόμενους ενήλικες σε κίνδυνο με ήπια έως μέτρια COVID-19 κατά 50%⁹. Το Lagevrio είναι επομένως το πρώτο εγκεκριμένο αντιιικό φάρμακο στον κόσμο που μπορεί να ληφθεί από το στόμα και όχι ενδοφλέβια. Αυτό είναι σημαντικό καθώς μπορεί να χορηγηθεί σε μη νοσοκομειακό περιβάλλον, πριν ο COVID-19 προχωρήσει σε σοβαρό στάδιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατό μετά από θετικό τεστ COVID-19 και εντός πέντε ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Ωστόσο, δεν μπορεί να θεωρηθεί ως υποκατάστατο του εμβολιασμού, επομένως η προσπάθεια εμβολιασμού θα πρέπει να συνεχιστεί. 

Το Paxlovid (PF-07321332) από την άλλη πλευρά, δρα μέσω αναστολής της ιικής πρωτεάσης SARS-CoV-2-3CL πρωτεάσης, ενός ενζύμου που χρειάζεται να αναπαραχθεί ο κορωνοϊός. Χρησιμοποιείται είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης.  

Το ritonavir είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης του HIV, συνήθως χορηγείται με άλλους αναστολείς πρωτεάσης ως μέρος της υψηλής δραστικής αντιρετροϊκής θεραπείας για τον HIV, καθώς αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό του φαρμάκου-εταίρου.  

Με βάση μια ενδιάμεση ανάλυση της Φάσης 2/3 EPIC-HR (Αξιολόγηση της αναστολής πρωτεάσης για το COVID-19 σε ασθενείς υψηλού κινδύνου)¹⁰ τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη μη νοσηλευόμενων ενηλίκων ασθενών με COVID-19, οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή ασθένεια, το Paxlovid έδειξε 89% μείωση του κινδύνου νοσηλείας ή θανάτου που σχετίζεται με το COVID-19 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς αντιμετωπιστεί εντός τριών ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το Paxlovid ήταν συγκρίσιμες με αυτές του εικονικού φαρμάκου και ήταν πολύ ήπιες σε ένταση. 

Ένα άλλο πλεονέκτημα του Paxlovid είναι ότι επέδειξε ισχυρή αντιική δράση in vitro έναντι των κυκλοφορούντων παραλλαγών ανησυχίας (VOCs), καθώς και άλλων γνωστών κοροναϊών. Το Paxlovid έχει επομένως τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτικό για πολλαπλούς τύπους λοιμώξεων από κορωνοϊό.  

Δεν θα αργήσουμε να δούμε την έγκριση του Paxlovid καθώς και ενός θεραπευτικού παράγοντα για την καταπολέμηση του COVID-19. 

Ενώ το Molnupiravir είναι ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου που παρεμβαίνει στην αντιγραφή του ιικού RNA, το Paxlovid είναι αναστολέας της πρωτεάσης 3CL, ενός ενζύμου που απαιτείται για την αντιγραφή του κοροναϊού. 

Τα κύρια ερωτήματα που τίθενται και για αυτά τα δύο από του στόματος αντιιικά φάρμακα θα περιστρέφονται γύρω από την αποτελεσματικότητά τους, την ασφάλειά τους, το αν θα λειτουργήσουν ή όχι ενάντια σε υπάρχουσες και επερχόμενες παραλλαγές, την ανάπτυξη αντοχής σε αυτά τα φάρμακα και την προσβασιμότητά τους σε φτωχότερες χώρες¹¹. Αν και τόσο το Molnupiravir όσο και το Paxlovid απαντούν καλά στις τρεις πρώτες ερωτήσεις, θα είναι σημαντικό να αναλυθούν τα άτομα που δεν ανταποκρίνονται σε κανένα από τα φάρμακα για να αποκλειστεί η ιική αντίσταση και επίσης να παρακολουθηθούν άτομα με αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα και που τους χορηγούνται φάρμακα για τη θεραπεία του COVID-19. Εκτός από την ιική αντοχή, η πρόσβαση αυτών των φαρμάκων στις χώρες του Τρίτου Κόσμου θα αποτελέσει σημαντική απειλή για τη μείωση της πανδημίας, καθώς αυτές οι χώρες ενδέχεται να μην είναι σε θέση να αντέξουν οικονομικά το ίδιο, π.χ., η θεραπεία με Molnupiravir κοστίζει 700 USD ανά ασθενή, ενώ αυτή του Paxlovid παραμένει ορατό αλλά μπορεί να βρίσκεται στο ίδιο πάρκο με μπάλα. Μια άλλη πρόκληση θα μπορούσε οι πλουσιότερες και εύπορες χώρες να αρχίσουν να αποθησαυρίζουν τις δόσεις για τον δικό τους πληθυσμό, καθιστώντας δύσκολη την πρόσβαση σε όλους. Ακόμα κι αν κάποιος διαθέσει το φάρμακο (molnupiravir) σε φτωχότερες χώρες, μπορεί να μην έχει τη διαγνωστική ικανότητα να θεραπεύσει ασθενείς με molnupiravir νωρίς στην πορεία της ασθένειάς τους, όταν η θεραπεία θα μπορούσε να είναι πιο αποτελεσματική¹². 

Ωστόσο, αυτά τα δύο νέα αντιιικά φάρμακα φαίνεται να έχουν τεράστιες δυνατότητες στη θεραπεία του COVID-19 και μπορεί να βοηθήσουν να επιταχυνθεί το τέλος της πανδημίας σύντομα, αφήνοντας το COVID-19 ως ενδημική ασθένεια με μικρές επιπτώσεις. 

***

αναφορές:  

1. ΠΟΥ Ευρώπη 2021. Δήλωση – Ενημέρωση για τον COVID-19: Η Ευρώπη και η Κεντρική Ασία και πάλι στο επίκεντρο της πανδημίας. Δημοσιεύτηκε στις 4 Νοεμβρίου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο εδώ  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Θεραπεία μέτριας έως σοβαρής αναπνευστικής νόσου COVID-19: ανάλυση κόστους-χρησιμότητας. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Αντιϊκή θεραπεία του COVID-19: Μια ενημέρωση. Turk J Med Sci. 2021 Αυγούστου 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Μηχανισμός μεταλλαξογένεσης SARS-CoV-2 που προκαλείται από το molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Δημοσιεύθηκε: 11 Αυγούστου 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: κωδικοποίηση για καταστροφή. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Δημοσιεύθηκε: 13 Σεπτεμβρίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: A Game Changing Oral Pill for Treatment of COVID-19. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύθηκε στις 5 Μαΐου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Ανθρώπινη ασφάλεια, ανεκτικότητα και φαρμακοκινητική του Molnupiravir, ένας νέος από του στόματος αντιιικός παράγοντας ευρέος φάσματος με δράση κατά του SARS-CoV-2. Αντιμικροβιακά μέσα και Χημειοθεραπεία. Δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στις 19 Απριλίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πρώτη σε άνθρωπο μελέτη σχεδιασμένη για να αξιολογεί την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη φαρμακοκινητική του EIDD-2801 μετά από χορήγηση από το στόμα σε υγιείς εθελοντές. Χορηγός: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Διαθέσιμο online στο https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Πρόσβαση στις 20 Απριλίου 2021. 

9. Κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου 2021. Δελτίο τύπου – Πρώτο από του στόματος αντιικό για τον COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), εγκεκριμένο από την MHRA. Δημοσιεύθηκε στις 4 Νοεμβρίου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Ειδήσεις – Η νέα υποψήφια για στοματική αντιική θεραπεία COVID-19 της Pfizer μείωσε τον κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου κατά 89% στην ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης EPIC-HR Φάσης 2/3. Δημοσιεύτηκε στις 05 Νοεμβρίου 2021. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο εδώ 

11. Ledford H., 2021. Αντιιικά χάπια COVID: τι θέλουν ακόμα να γνωρίζουν οι επιστήμονες. Nature News Explainer. Δημοσιεύθηκε στις 10 Νοεμβρίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Πώς το αντιιικό χάπι μολνουπιραβίρη εκτοξεύτηκε στο κυνήγι φαρμάκων για τον COVID. Nature News. Δημοσιεύθηκε στις 08 Οκτωβρίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***