Μολνουπιραβίρη: Ένα χάπι που αλλάζει το παιχνίδι για τη θεραπεία του COVID-19

Μολουνπιραβίρη, ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης, ένα φάρμακο που έχει δείξει εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα και πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στις δοκιμές Φάσης 1 και Φάσης 2, θα μπορούσε να αποδειχθεί μια μαγική σφαίρα που δρα ως αντιιικός παράγοντας κατά του SARS-CoV2 στους ανθρώπους. Τα κύρια πλεονεκτήματα του molnupiravir σε σχέση με τα υπάρχοντα ενέσιμα αντι-ιικά φάρμακα είναι ότι μπορεί να ληφθεί από το στόμα και έχει αποδειχθεί ότι εξαλείφει τον ιό SARS-CoV2 σε 24 ώρες σε προκλινικές μελέτες σε κουνάβια.

Η πανδημία COVID-19 αποδεικνύεται παραπλανητική και απρόβλεπτη σε όλο τον κόσμο. Ενώ χώρες όπως το Ηνωμένο Βασίλειο ανοίγουν σιγά-σιγά και χαλαρώνουν το lockdown λόγω πολύ μειωμένων κρουσμάτων, η διπλανή Γαλλία αντιμετωπίζει ένα τρίτο κύμα και χώρες όπως η Ινδία αντιμετωπίζουν αυτήν τη στιγμή τη χειρότερη φάση πανδημίας παρά την προετοιμασία και την ανάπτυξη ικανοτήτων στο παρελθόν ένας χρόνος. Παρόλο που έχουν δοκιμαστεί αρκετές θεραπευτικές παρεμβάσεις κατά του COVID-19, όπως η χρήση δεξαμεθαζόνης και η χρήση αντιιικών φαρμάκων όπως η φαβιπραβίρη και η ρεμδεσιβίρη για την καταπολέμηση της νόσου, το κυνήγι είναι ακόμα σε εξέλιξη για μια αποτελεσματική θεραπεία με 239 αντι-ιικές ενώσεις υπό ανάπτυξη στόχευση διαφορετικών φάσεων του κύκλου ζωής του ιού¹. Επιπλέον, δοκιμάζονται και άλλοι τρόποι για την πρόληψη της εισόδου του ιού στα κύτταρα παρεμποδίζοντας τη σύνδεσή του στο κύτταρο ξενιστή. Αυτό γίνεται είτε με την ανάπτυξη πρωτεϊνών που συνδέονται με πρωτεΐνες ιικής ακίδας, αποτρέποντας έτσι την αλληλεπίδρασή τους με το Υποδοχέας ACE 2 στο κύτταρο ξενιστή ή στα δολώματα του αναπτυσσόμενου υποδοχέα ACE 2 που συνδέονται με την πρωτεΐνη ακίδας του ιού και αναστέλλουν την είσοδό του στον ξενιστή.  

Πολλά άλλα φάρμακα έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν ιικές πρωτεΐνες που σχηματίζονται μόλις ο ιός εισέλθει στο κύτταρο ξενιστή, αναλάβει τον κυτταρικό μηχανισμό και αρχίσει να παράγει τις δικές του πρωτεΐνες για να τις χρησιμοποιήσει περαιτέρω για την αντιγραφή του γονιδιώματος και τελικά τη δημιουργία περισσότερων σωματιδίων ιού. Από τις πολλές πρωτεΐνες, ο βασικός πρωτεϊνικός στόχος είναι η εξαρτώμενη από το RNA RNA polymerase (RdRp) που αντιγράφει το RNA. Οι επιστήμονες έχουν χρησιμοποιήσει διάφορα ανάλογα νουκλεοσιδίων και νουκλεοτιδίων για να ξεγελάσουν το RdRp ώστε να τα ενσωματώσει στο ιικό RNA που τελικά μπλοκάρει το RdRp και σταματά την αντιγραφή του ιού. Έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετά τέτοια ανάλογα όπως η φαβιπιραβίρη και η τριαζαβιρίνη, και τα δύο αρχικά σχεδιασμένα για την καταπολέμηση των ιών της γρίπης. ριμπαβιρίνη, που χρησιμοποιείται για τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό και την ηπατίτιδα C. galidesivir, για τον αποκλεισμό της αναπαραγωγής των ιών Έμπολα, Ζίκα και κίτρινου πυρετού. και ρεμντεσιβίρη, που αρχικά χρησιμοποιήθηκε κατά του ιού Έμπολα. 

Αν και ο εμβολιασμός παρέχει κάποια ελπίδα με τη μορφή μείωσης της σοβαρότητας της νόσου κατά τη μόλυνση, εξακολουθεί να μην εμποδίζει την εξάπλωση της λοίμωξης. Οι άνθρωποι εξακολουθούν να μπορούν να μολυνθούν ακόμη και μετά από αποτελεσματική ανοσοποίηση, ο οποίος είναι ένας αρκετά καλός λόγος για να επιταχύνουμε την αναζήτηση αντι-ιικών παραγόντων¹, τόσο ευρέος φάσματος όσο και ειδικών (όπως ακριβώς έχουμε οπλοστάσιο αντιβιοτικών κατά των βακτηρίων). Πρόσφατη αναφορά είναι το φάρμακο που ονομάζεται Molnupiravir, ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης, το οποίο μπορεί να ληφθεί από το στόμα και έχει αποδειχθεί ότι καταπολεμά τη μόλυνση από κορωνοϊό. Ο Denison και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι το molnupiravir μείωσε την αναπαραγωγή πολλαπλών κορωνοϊών, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2, σε ποντίκια². Έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την αντιγραφή του ιού 100,000 φορές σε ποντίκια που έχουν σχεδιαστεί για να έχουν ανθρώπινο πνευμονικό ιστό³. Στην περίπτωση των κουναβιών, το molnupiravir όχι μόνο μείωσε τα συμπτώματα, αλλά οδήγησε επίσης σε μηδενική μετάδοση του ιού εντός 24 ωρών⁴. Οι συγγραφείς αυτής της μελέτης ισχυρίζονται ότι είναι η πρώτη επίδειξη ενός από του στόματος διαθέσιμου φαρμάκου που μπλοκάρει γρήγορα τη μετάδοση του SARS-CoV-2. Ιδιαίτερης σημασίας ήταν ότι η θεραπεία με μολνουπιραβίρη απέτρεψε τη μετάδοση του ιού στις άμεσες επαφές που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία παρά την παρατεταμένη άμεση εγγύτητα της πηγής και των ζώων επαφής. Αυτό το πλήρες μπλοκ μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της επιτυχούς εξάπλωσης του SARS-CoV-2 ιός. Σε άλλες προκλινικές μελέτες σε χάμστερ, η μολνουπιραβίρη, σε συνδυασμό με φαβιπιραβίρη έδειξε συνδυασμένη ισχύ στη μείωση του ιικού φορτίου παρά στη θεραπεία με μολνουπιραβίρη και φαβιπιραβίρη μόνο⁵.  

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, First-in-Human μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη φαρμακοκινητική του molnupiravir μετά από χορήγηση από το στόμα σε υγιείς εθελοντές σε σύνολο 130 ατόμων δείχνει ότι το molnupiravir ήταν καλά ανεκτή χωρίς καμία σημαντική ανεπιθύμητες ενέργειες^6,7. Με βάση αυτά τα ευρήματα, μια μελέτη Φάσης 2 διεξήχθη σε 202 μη νοσηλευόμενους ασθενείς και έδειξε ταχύτερη μείωση του μολυσματικού ιού μεταξύ των ατόμων με πρώιμη Covid-19 θεραπεία με μολνουπιραβίρη. Αυτά τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα και εάν υποστηρίζονται από πρόσθετες μελέτες φάσης 2/3⁸ που βρίσκονται σε εξέλιξη και οι μελέτες φάσης 3 που έχουν δοθεί θα μπορούσαν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στη θεραπεία και την πρόληψη της μετάδοσης του ιού SARS-CoV-2, που συνεχίζει να εξαπλώνεται και να εξελίσσεται στις περισσότερες χώρες σε όλο τον κόσμο. Εάν το molnupiravir δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στις δοκιμές που αναφέρονται παραπάνω, θα δικαιολογούσε μεγάλης κλίμακας και αποτελεσματικές μεθόδους παραγωγής για την παραγωγή του σε μεγάλες ποσότητες. Πρόσφατες μελέτες από τον Jamison και τους συνεργάτες του έχουν περιγράψει μια ενζυματική διαδικασία δύο σταδίων χωρίς χρωματογραφία για την παραγωγή μολνουπιραβίρης από κυτιδίνη, το πρώτο βήμα περιλαμβάνει ενζυματική ακυλίωση ακολουθούμενη από τρανσαμίνωση για να δώσει το τελικό φαρμακευτικό προϊόν⁹. Αυτό θα είναι ιδιαίτερα χρήσιμο κατά την κλιμάκωση του φαρμακευτικού προϊόντος για εμπορική χρήση για την ανάπτυξη μιας οικονομικά αποδοτικής διαδικασίας που θα επιτρέψει τη διαθεσιμότητα του φαρμάκου σε προσιτό κόστος για τις πληγείσες χώρες, ιδίως τις αναπτυσσόμενες και τις υπανάπτυκτες χώρες. 

***

αναφορές  

1. Service R., 2021. Ένα κάλεσμα στα όπλα. Επιστήμη.  12 Μαρ 2021: Τόμ. 371, Τεύχος 6534, σσ. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Ένα από του στόματος βιοδιαθέσιμο αντιικό ευρέος φάσματος αναστέλλει τον SARS-CoV-2 σε καλλιέργειες επιθηλιακών κυττάρων ανθρώπινου αεραγωγού και πολλαπλούς κοροναϊούς σε ποντίκια. Μεταφραστική Επιστήμη Φάρμακο. 29 Απρ 2020: Vol. 12, Τεύχος 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, Α., Gralinski, LE, Johnson, CE et αϊ. Η λοίμωξη SARS-CoV-2 αντιμετωπίζεται και προλαμβάνεται αποτελεσματικά με το EIDD-2801. Φύση 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Το θεραπευτικά χορηγούμενο ανάλογο ριβονουκλεοσιδίου MK-4482/EIDD-2801 μπλοκάρει τη μετάδοση του SARS-CoV-2 σε κουνάβια. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Η συνδυασμένη θεραπεία Molnupiravir και Favipiravir οδηγεί σε αξιοσημείωτη ενίσχυση της αποτελεσματικότητας σε ένα μοντέλο μόλυνσης από χάμστερ SARS-CoV2 μέσω αυξημένης συχνότητας μεταλλάξεων στο ιικό γονιδίωμα. Προεκτύπωση. BioRxiv. Δημοσιεύτηκε 01 Μαρτίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Ζωγράφος W., Holman W., et αϊ 2021. Ανθρώπινη ασφάλεια, ανεκτικότητα και φαρμακοκινητική του Molnupiravir, ενός νέου από του στόματος αντιικού παράγοντα ευρέος φάσματος με δράση κατά του SARS-CoV-2. Αντιμικροβιακά μέσα και Χημειοθεραπεία. Δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στις 19 Απριλίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πρώτη σε άνθρωπο μελέτη σχεδιασμένη για να αξιολογεί την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη φαρμακοκινητική του EIDD-2801 μετά από χορήγηση από το στόμα σε υγιείς εθελοντές. Χορηγός: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Διαθέσιμο online στο https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Πρόσβαση στις 20 Απριλίου 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Μια Φάση 2/3, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής του MK-4482 σε μη νοσηλευόμενους ενήλικες με COVID-19. Χορηγός: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Αναγνωριστικό: NCT04575597. Διαθέσιμο online στο https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Πρόσβαση στο 05 Μαΐου 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et αϊ 2021. Πρόοδος προς μια σύνθεση μεγάλης κλίμακας του Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) από Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Ημερομηνία δημοσίευσης: 8 Απριλίου 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***