Τα συνθετικά έμβρυα θα ξεκινούσαν την εποχή των τεχνητών οργάνων;   

Οι επιστήμονες έχουν αναπαράγει τη φυσική διαδικασία της εμβρυϊκής ανάπτυξης των θηλαστικών στο εργαστήριο μέχρι το σημείο ανάπτυξης του εγκεφάλου και της καρδιάς. Χρησιμοποιώντας βλαστοκύτταρα, οι ερευνητές δημιούργησαν συνθετικά έμβρυα ποντικιού έξω από τη μήτρα που ανακεφαλαιώνουν τη φυσική διαδικασία ανάπτυξης στη μήτρα μέχρι την ημέρα 8.5. Αυτό είναι ένα ορόσημο στη συνθετική βιολογία. Στο μέλλον, αυτό θα καθοδηγεί μελέτες για ανθρώπινα συνθετικά έμβρυα, τα οποία με τη σειρά τους θα μπορούσε να usher in development and production of synthetic όργανα for patients awaiting transplants. 

Ένα έμβρυο συνήθως νοείται ως ένα ενδιάμεσο αναπτυξιακό στάδιο στο διαδοχικό φυσικό φαινόμενο της αναπαραγωγής που ξεκινά από το σπέρμα που συναντά ένα ωάριο για να σχηματίσει έναν ζυγώτη, ο οποίος διαιρείται για να γίνει έμβρυο, ακολουθούμενη από την ανάπτυξη σε έμβρυο και νεογέννητο μετά την ολοκλήρωση της κύησης.  

Εξελίξεις στα εμβρυϊκά κύτταρα πυρηνική μεταφορά είδε την περίπτωση παράλειψης του βήματος της γονιμοποίησης ενός ωαρίου από το σπέρμα. Το 1984, δημιουργήθηκε ένα έμβρυο από ένα ωάριο στο οποίο αφαιρέθηκε ο αρχικός απλοειδής πυρήνας του και αντικαταστάθηκε από τον πυρήνα ενός εμβρυϊκού κυττάρου δότη, το οποίο αναπτύχθηκε επιτυχώς σε ένα παρένθετο για να γεννήσει το πρώτο κλωνοποιημένο μωρό προβάτου. Με την τελειότητα του Somatic Cell Nuclear Transfer (SCNT), η Dolly the sheep δημιουργήθηκε το 1996 από ένα ώριμο ενήλικο κύτταρο. Αυτή ήταν η πρώτη περίπτωση κλωνοποίησης θηλαστικού από ενήλικο κύτταρο. Η περίπτωση της Dolly άνοιξε επίσης τη δυνατότητα ανάπτυξης εξατομικευμένων βλαστοκυττάρων. Και στις δύο περιπτώσεις, το σπέρμα δεν χρησιμοποιήθηκε, ωστόσο ήταν το ωάριο (με τον αντικατασταθέντα πυρήνα) που μεγάλωσε για να γίνει έμβρυο. Έτσι, ως τέτοια, αυτά τα έμβρυα ήταν ακόμα φυσικά.  

Θα μπορούσαν να δημιουργηθούν έμβρυα χωρίς τη συμμετοχή ακόμη και ενός ωαρίου; Εάν ναι, τέτοια έμβρυα θα ήταν συνθετικά στο βαθμό που δεν θα χρησιμοποιούνται γαμετές (κύτταρα φύλου). Αυτές τις μέρες, τέτοια έμβρυα (ή «όμοια με έμβρυα» ή εμβρυοειδή) δημιουργούνται τακτικά χρησιμοποιώντας εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (ESC) και καλλιεργούνται in vitro στο εργαστήριο.  

Μεταξύ των θηλαστικών, τα ποντίκια χρειάζονται μια σχετικά σύντομη περίοδο (19-21 ημέρες) για να αναπαραχθούν, γεγονός που καθιστά το έμβρυο ποντικού ένα βολικό μοντέλο μελέτης. Από το σύνολο, η προεμφυτευτική περίοδος είναι περίπου 4-5 ημέρες ενώ οι υπόλοιπες 15 ημέρες (περίπου το 75% του συνόλου) είναι μετά την εμφύτευση. Για την ανάπτυξη μετά την εμφύτευση, το έμβρυο πρέπει να εμφυτευθεί μέσα στη μήτρα, γεγονός που το καθιστά απρόσιτο για εξωτερική παρατήρηση. Αυτή η εξάρτηση από τη μητρική μήτρα επιβάλλει ένα εμπόδιο στην έρευνα.    

Το 2017 ήταν σημαντικό στην ιστορία της καλλιέργειας εμβρύων θηλαστικών. Οι προσπάθειες για τη δημιουργία συνθετικών εμβρύων ποντικιού απέκτησαν ώθηση όταν οι ερευνητές απέδειξαν ξεκάθαρα ότι τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα έχουν την ικανότητα να αυτοσυναρμολογούνται και να αυτοοργανώνονται in vitro για να δημιουργήσουν δομές που μοιάζουν με έμβρυα που μοιάζουν με φυσικά έμβρυα με σημαντικούς τρόπους^1,2. Ωστόσο, υπήρχαν περιορισμοί που προέκυπταν από μήτρας εμπόδια. Η καλλιέργεια προεμφυτευτικού εμβρύου είναι ρουτίνα in vitro αλλά οποιαδήποτε ισχυρή πλατφόρμα για την εξωμήτρια καλλιέργεια του εμβρύου ποντικού μετά την εμφύτευση (από τα στάδια του κυλίνδρου του αυγού έως την προχωρημένη οργανογένεση) δεν ήταν διαθέσιμη. Μια σημαντική ανακάλυψη για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος έγινε πέρυσι το 2021, όταν μια ερευνητική ομάδα παρουσίασε μια πλατφόρμα καλλιέργειας που ήταν αποτελεσματική για την ανάπτυξη εμβρύου ποντικού μετά την εμφύτευση εκτός της μητρικής μήτρας. Ένα έμβρυο που αναπτύχθηκε σε αυτήν την πλατφόρμα ex utero βρέθηκε να ανακεφαλαιώνει με ακρίβεια in utero ανάπτυξη³. Αυτή η εξέλιξη ξεπέρασε τα εμπόδια της μήτρας και επέτρεψε στους ερευνητές να κατανοήσουν καλύτερα τη μορφογένεση μετά την εμφύτευση και έτσι βοήθησε το έργο συνθετικών εμβρύων να φτάσει σε προχωρημένο στάδιο. 

Τώρα, δύο ερευνητικές ομάδες ανέφεραν ανάπτυξη συνθετικού εμβρύου ποντικιού για 8.5 ημέρες, το οποίο είναι το μεγαλύτερο έως τώρα. Αυτό ήταν αρκετό για να γίνει διακριτό όργανα (όπως πάλλουσα καρδιά, εντερικό σωλήνα, νευρική πτυχή κ.λπ.) να έχουν αναπτυχθεί. Αυτή η τελευταία πρόοδος είναι πραγματικά αξιοσημείωτη.  

Όπως αναφέρθηκε στο Cell την 1η Αυγούστου 2022, η ερευνητική ομάδα δημιούργησε συνθετικά έμβρυα ποντικού χρησιμοποιώντας μόνο παρελθόντα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (ESC) εκτός της μητρικής μήτρας. Συν-συσσώρευσαν τα βλαστοκύτταρα και τα επεξεργάστηκαν χρησιμοποιώντας την πρόσφατα αναπτυγμένη πλατφόρμα καλλιέργειας για παρατεταμένη διάρκεια ex-utero ανάπτυξη για να αποκτήσετε συνθετικό ολόκληρο έμβρυο μετά τη γαστρεντίωση με εμβρυϊκό και εξωεμβρυικό διαμέρισμα. Το συνθετικό έμβρυο πέτυχε ικανοποιητικά ορόσημα για το στάδιο 8.5 ημερών των εμβρύων ποντικού. Αυτή η μελέτη υπογραμμίζει την ικανότητα των αφελών πολυδύναμων κυττάρων να αυτοσυναρμολογούνται και να αυτο-οργανώνονται και να μοντελοποιούν ολόκληρο το έμβρυο θηλαστικού πέρα ​​από τη γαστρορραγία⁴. 

Στην πιο πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature στις 25 Αυγούστου 2022, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν εξωεμβρυϊκά βλαστοκύτταρα επίσης για να επεκτείνουν το αναπτυξιακό δυναμικό των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων (ESC). Συγκέντρωσαν συνθετικά έμβρυα in vitro χρησιμοποιώντας ESCs ποντικού, TSCs και κύτταρα iXEN τα οποία ανακεφαλαίωσαν τη φυσική ολική εμβρυϊκή ανάπτυξη του ποντικού στη μήτρα μέχρι την ημέρα 8.5. Αυτό το συνθετικό έμβρυο είχε καθορισμένες περιοχές πρόσθιου και μεσαίου εγκεφάλου, μια δομή που μοιάζει με καρδιά, έναν κορμό που αποτελείται από έναν νευρικό σωλήνα, ένα μπουμπούκι ουράς που περιέχει νευρομεσοδερματικά προγονικά κύτταρα, έναν σωλήνα εντέρου και αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Το όλο θέμα ήταν μέσα σε έναν εξωεμβρυϊκό σάκο⁵. Έτσι, σε αυτήν τη μελέτη η οργανογένεση ήταν πιο προηγμένη και αξιοσημείωτη σε σχέση με τη μελέτη που αναφέρθηκε στο Cell την 1η Αυγούστου 2022. Ίσως, η χρήση δύο τύπων εξωεμβρυϊκών βλαστοκυττάρων ενίσχυσε το αναπτυξιακό δυναμικό των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων σε αυτήν τη μελέτη. Είναι ενδιαφέρον ότι στην προηγούμενη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν μόνο παρελθόντα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (ESC).  

Αυτά τα επιτεύγματα είναι πραγματικά αξιοσημείωτα, καθώς αυτό είναι το πιο μακρινό σημείο μέχρι στιγμής σε μελέτες σε συνθετικά έμβρυα θηλαστικών. Η ικανότητα δημιουργίας εγκεφάλου θηλαστικού ήταν ο κύριος στόχος της συνθετικής βιολογίας. Η αναδημιουργία της φυσικής διαδικασίας της μετεμφυτευτικής εμβρυϊκής ανάπτυξης στο εργαστήριο ξεπερνά το φράγμα της μήτρας και δίνει τη δυνατότητα στους ερευνητές να μελετήσουν τα πρώτα στάδια της ζωής που συνήθως κρύβονται στη μήτρα.  

Παρά τα ηθικά ζητήματα, τα επιτεύγματα σε μελέτες σε συνθετικό έμβρυο ποντικού θα καθοδηγήσουν μελέτες για ανθρώπινα συνθετικά έμβρυα στο εγγύς μέλλον, οι οποίες θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη και παραγωγή συνθετικών οργάνων για ασθενείς που αναμένουν μεταμόσχευση.  

*** 

αναφορές:  

1. Harrison SE et αϊ 2017. Συναρμολόγηση εμβρυϊκών και εξωεμβρυϊκών βλαστοκυττάρων για μίμηση εμβρυογένεσης in vitro. ΕΠΙΣΤΗΜΗ. 2 Μαρ 2017. Τόμος 356, Τεύχος 6334. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aal1810  

2. Warmflash A. 2017. Synthetic Embryos: Windows into Mammalian Development. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. Τόμος 20, Τεύχος 5, 4 Μαΐου 2017, Σελίδες 581-582. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.04.001   

3. Aguilera-Castrejon, A., et αϊ. 2021. Ex utero εμβρυογένεση ποντικού από την προ-γαστρίωση έως την όψιμη οργανογένεση. Nature 593, 119–124. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3  

4. Ταράζι Σ., κ.ά 2022. Συνθετικά έμβρυα μετά τη γαστρορίωση που δημιουργήθηκαν ex utero από ποντίκια που δεν έχουν προσέξει ESC. Κύτταρο. Δημοσιεύθηκε: 01 Αυγούστου 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028 

5. Amadei, G., et αϊ 2022. Συνθετικά έμβρυα πλήρης γαστρίωση έως νευροποίηση και οργανογένεση. Δημοσίευση: 25 Αυγούστου 2022. Φύση. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3 

***