Οι ερευνητές δημιούργησαν μια μεγάλη εικονική βιβλιοθήκη που θα βοηθούσε στην ταχεία ανακάλυψη νέων φαρμάκων και θεραπευτικών
Για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων και φαρμάκων για ασθένειες, ένας πιθανός τρόπος είναι να «εξεταστεί» ένας μεγάλος αριθμός θεραπευτικών μορίων και να δημιουργηθούν «δυνητικοί πελάτες». Ανακάλυψη φαρμάκων είναι μια μακρά και προκλητική διαδικασία. Για να επιταχύνουν τη διαδικασία ανακάλυψης ενός νέου φαρμάκου, οι φαρμακευτικές εταιρείες χρησιμοποιούν γενικά βασικές δομές (που ονομάζονται ικριώματα) ήδη γνωστών μορίων που μοιάζουν με φάρμακα, καθώς η εξερεύνηση ενός νέου μορίου είναι επίπονη και δαπανηρή.
Προσέγγιση ανακάλυψης φαρμάκων με βάση τη δομή
Υπολογιστική μοντελοποίηση ακολουθούμενη από εικονικό ή σιλικόνη docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug ανακάλυψη and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based σχεδιασμός φαρμάκων. Πολλά προγράμματα λογισμικού όπως το AutoDock και το DOCK είναι διαθέσιμα, τα οποία μπορούν να πραγματοποιήσουν αυτόνομα σύνδεση σε συστήματα υπολογιστών υψηλής διαμόρφωσης. Η τρισδιάστατη μακρομοριακή δομή του υποδοχέα στόχου λαμβάνεται είτε από μια πειραματική μέθοδο όπως η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ είτε μέσω σιλικόνη μοντελοποίηση ομολογίας. Το ZINC είναι μια ελεύθερα διαθέσιμη βάση δεδομένων ανοιχτού κώδικα με εμπορικά διαθέσιμες 230 εκατομμύρια ενώσεις σε μορφή 3D με δυνατότητα λήψης, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μοριακή σύνδεση και εικονικό έλεγχο Μετά τη σύνδεση, τα μόρια μπορούν να αναλυθούν οπτικά για το πόσο καλά προσκολλώνται στην πρωτεΐνη του υποδοχέα. Αυτή η ανάλυση περιλαμβάνει τις υπολογισμένες δεσμευτικές τους ενέργειες και τις τρισδιάστατες διαμορφώσεις τους. Η αλληλεπίδραση μεταξύ μιας ένωσης και της πρωτεΐνης στόχου μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακολογικές ιδιότητες αυτού του μορίου. Η υπολογιστική μοντελοποίηση και η σύνδεση παρέχουν την ευκαιρία να ελέγχετε μεγάλο αριθμό μορίων πριν προχωρήσετε στο υγρό εργαστήριο, περιορίζοντας τους πόρους καθώς απαιτείται μόνο μία φορά δημιουργία υπολογιστικής υποδομής.
Building and utilizing a large library for in silico docking
Σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο φύση, Οι ερευνητές ανέλυσαν τη βασισμένη στη δομή εικονική σύνδεση μιας βιβλιοθήκης που περιείχε εκπληκτικά 170 εκατομμύρια μόρια. Αυτή η βιβλιοθήκη βασίζεται σε μια προηγούμενη μελέτη που χρησιμοποίησε μέθοδο σύνδεσης βασισμένη σε εικονική δομή για να κατανοήσει τις επιπτώσεις ενός αντιψυχωσικού φαρμάκου και της σύνδεσης LSD στους αντίστοιχους υποδοχείς τους. Αυτή η μελέτη βοήθησε στον επιτυχή σχεδιασμό ενός παυσίπονου που μπορεί να δεσμεύσει επιλεκτικά ένα αναλγητικό μείον τις παρενέργειες της μορφίνης.
Είναι γνωστό ότι υπάρχουν εκατομμύρια διαφορετικά μόρια που μοιάζουν με φάρμακα, αλλά είναι απρόσιτα λόγω των περιορισμών που αντιμετωπίζει η κατασκευή μοριακών βιβλιοθηκών. Μια εικονική τεχνική σύνδεσης μπορεί να εμφανίσει ψευδώς θετικά στοιχεία που ονομάζονται «δόλωμα» τα οποία μπορεί να είναι καλά συνδεδεμένα σιλικόνη αλλά δεν θα μπορούσαν να επιτύχουν παρόμοιο αποτέλεσμα σε εργαστηριακές δοκιμές και μπορεί να είναι βιολογικά ανενεργά. Για να ξεπεράσουν αυτό το σενάριο, οι ερευνητές εστίασαν σε μόρια που προέρχονται από καλά χαρακτηρισμένες και κατανοητές 130 χημικές αντιδράσεις χρησιμοποιώντας 70,000 διαφορετικά χημικά δομικά στοιχεία. Η βιβλιοθήκη είναι πολύ ποικιλόμορφη καθώς αντιπροσωπεύει 10.7 εκατομμύρια ικριώματα που δεν ήταν μέρος καμίας άλλης βιβλιοθήκης. Αυτές οι ενώσεις προσομοιώθηκαν στον υπολογιστή και αυτό συνέβαλε στην ανάπτυξη της βιβλιοθήκης και περιόρισε την παρουσία δολωμάτων.
Οι ερευνητές πραγματοποίησαν πειράματα σύνδεσης χρησιμοποιώντας κρυσταλλικές δομές ακτίνων Χ δύο υποδοχέων, πρώτον του υποδοχέα ντοπαμίνης D4 - μια σημαντική πρωτεΐνη που ανήκει στην οικογένεια υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G που εκτελεί τις δράσεις της ντοπαμίνης - χημικός αγγελιοφόρος του εγκεφάλου. Ο υποδοχέας D4 πιστεύεται ότι παίζει κεντρικό ρόλο στη γνωστική λειτουργία και σε άλλες λειτουργίες του εγκεφάλου που επηρεάζεται κατά τη διάρκεια μιας ψυχικής ασθένειας. Δεύτερον, πραγματοποίησαν σύνδεση σε ένα ένζυμο AmpC που είναι η κύρια αιτία αντοχής ορισμένων αντιβιοτικών και είναι δύσκολο να αποκλειστεί. Τα κορυφαία 549 μόρια από τη σύνδεση του υποδοχέα D4 και τα κορυφαία 44 από το ένζυμο AmpC επιλέχθηκαν, συντέθηκαν και δοκιμάστηκαν στο εργαστήριο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι πολλά μόρια συνδέονται ισχυρά και ειδικά με τον υποδοχέα D4 (ενώ όχι με τους υποδοχείς D2 και D3 που σχετίζονται στενά με τον D4). Ένα μόριο, ένα ισχυρό συνδετικό του ενζύμου AmpC, ήταν άγνωστο μέχρι τώρα. Τα αποτελέσματα σύνδεσης ήταν ενδεικτικά των αποτελεσμάτων δοκιμών στη βιοδοκιμασία.
Η βιβλιοθήκη που χρησιμοποιήθηκε στην τρέχουσα μελέτη είναι μεγάλη και ποικιλόμορφη και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα ήταν ισχυρά και ξεκάθαρα επιβεβαιώνοντας ότι η εικονική σύνδεση με μεγάλες βιβλιοθήκες μπορεί να προβλέψει καλύτερα και έτσι να ξεπεράσει τις πολλαπλές μελέτες που χρησιμοποιούν μικρότερες βιβλιοθήκες. Οι ενώσεις που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη είναι ελεύθερα διαθέσιμες στη βιβλιοθήκη ZINC, η οποία επεκτείνεται και αναμένεται να φτάσει το 1 δισεκατομμύριο έως το 2020. Η διαδικασία της ανακάλυψης πρώτα ενός μολύβδου και στη συνέχεια του σχεδιασμού του σε φάρμακο παραμένει προκλητική, αλλά μια μεγαλύτερη βιβλιοθήκη θα παρέχει πρόσβαση σε νεότερες χημικές ενώσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε αιφνιδιαστικά ευρήματα. Αυτή η μελέτη παρουσιάζει σε πυρίτιο υπολογιστική μοντελοποίηση και σύνδεση χρησιμοποιώντας ισχυρές βιβλιοθήκες ως μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την ανακάλυψη νέων πιθανών θεραπευτικών ενώσεων για διαφορετικές ασθένειες.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
1. Lyu J et al. 2019. Εξαιρετικά μεγάλη βιβλιοθήκη σύνδεσης για την ανακάλυψη νέων χημειοτύπων. Φύση.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Ανακάλυψη for Everyone. J. Chem. Inf. Μοντέλο.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
