Για πρώτη φορά, η παράδοση γενετικού υλικού προκάλεσε τα καρδιακά κύτταρα να αποδιαφοροποιηθούν και να πολλαπλασιαστούν σε ένα μοντέλο μεγάλου ζώου μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αυτό οδήγησε σε βελτίωση των καρδιακών λειτουργιών.
Σύμφωνα με Ο ΟΠΟΊΟΣ, περίπου 25 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως επηρεάζονται από εμφράγματα καρδιάς. Μια καρδιακή προσβολή - ονομάζεται έμφραγμα του μυοκαρδίου – προκαλείται από ξαφνική απόφραξη μιας από τις στεφανιαίες αρτηρίες της καρδιάς. Η καρδιακή προσβολή προκαλεί μόνιμη δομική βλάβη στην καρδιά του επιζώντος ασθενή μέσω του σχηματισμού ουλής και το όργανο αδυνατεί να ξεπεράσει την απώλεια καρδιακός μύες. Αυτό μπορεί συχνά να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια και ακόμη και θάνατο. Η καρδιά ενός θηλαστικού μπορεί να αναγεννηθεί μόνο αμέσως μετά τη γέννηση, σε αντίθεση με τα ψάρια και τη σαλαμάνδρα που έχουν την ικανότητα να αναγεννούν την καρδιά τους για όλη τη ζωή. Τα καρδιακά μυϊκά κύτταρα ή τα καρδιομυοκύτταρα στον άνθρωπο δεν είναι πλέον σε θέση να αναπαραχθούν και να αναγεννήσουν τον χαμένο ιστό. Η θεραπεία με βλαστοκύτταρα έχει δοκιμαστεί για την αναγέννηση της καρδιάς σε ένα μεγαλόσωμο ζώο αλλά χωρίς επιτυχία μέχρι στιγμής.
Έχει διαπιστωθεί προηγουμένως ότι νέος ιστός θα μπορούσε να σχηματιστεί στην καρδιά με την αποδιαφοροποίηση των ήδη υπαρχόντων καρδιομυοκυττάρων και τον πολλαπλασιασμό των καρδιομυοκυττάρων. Περιορισμένα επίπεδα πολλαπλασιασμού καρδιομυοκυττάρων έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικα θηλαστικά συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, επομένως η ενίσχυση αυτής της ιδιότητας θεωρείται ως ένας πιθανός τρόπος για την επίτευξη καρδιακής αποκατάστασης.
Προηγούμενες μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι ο πολλαπλασιασμός των καρδιομυοκυττάρων μπορεί να ελεγχθεί με θεραπεία γενετικού χειρισμού μέσω microRNAs (miRNAs) χρησιμοποιώντας την κατανόηση της διαδικασίας ωρίμανσης των καρδιομυοκυττάρων. Τα MicroRNA - μικρά μη κωδικοποιητικά μόρια RNA - ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων σε διάφορες βιολογικές διεργασίες. Γονίδιο Η θεραπεία είναι μια πειραματική τεχνική που περιλαμβάνει την εισαγωγή γενετικού υλικού στα κύτταρα για την αντιστάθμιση των μη φυσιολογικών γονιδίων ή για να καταστεί δυνατή η έκφραση μιας κρίσιμης πρωτεΐνης(ών) για τη θεραπεία ή την πρόληψη μιας ασθένειας. Το φορτίο γενετικού υλικού παραδίδεται χρησιμοποιώντας ιικούς φορείς ή φορείς καθώς μπορούν να μολύνουν το κύτταρο. Οι αδενο-συσχετιζόμενοι ιοί χρησιμοποιούνται γενικά καθώς έχουν υψηλότερη αποτελεσματικότητα και ικανότητα συν, είναι ασφαλείς για μακροχρόνια χρήση επειδή δεν προκαλούν ασθένεια στον άνθρωπο. Προηγούμενος γονιδιακή θεραπεία μελέτη σε μοντέλο ποντικού έδειξε ότι ορισμένα ανθρώπινα miRNA μπορούν να διεγείρουν την καρδιακή αναγέννηση σε ποντίκια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Φύση Στις 8 Μαΐου, οι ερευνητές περιγράφουν τη γονιδιακή θεραπεία που μπορεί να αναγκάσει τα καρδιακά κύτταρα να επουλωθούν και να αναγεννηθούν μετά από καρδιακή προσβολή για πρώτη φορά σε ένα κλινικά σχετικό μοντέλο χοίρου μεγάλου ζώου. Μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου σε χοίρους, οι ερευνητές παρέδωσαν ένα μικρό κομμάτι γενετικού υλικού microRNA-199a στην καρδιά των χοίρων μέσω άμεσης ένεσης στον ιστό του μυοκαρδίου χρησιμοποιώντας ιικό φορέα AAV ορότυπο 6. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η καρδιακή λειτουργία στους χοίρους αποκαταστάθηκε πλήρως και ανακτήθηκε από έμφραγμα του μυοκαρδίου μετά από περίοδο ενός μήνα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Συνολικά 25 ζώα που έλαβαν θεραπεία παρουσίασαν σημαντικές βελτιώσεις στη συσταλτική λειτουργία, αυξημένη μυϊκή μάζα και μειωμένη καρδιακή ίνωση. Οι ουλές μειώθηκαν σε μέγεθος κατά 50 τοις εκατό. Γνωστοί στόχοι του miRNA-199a φάνηκε να ρυθμίζονται προς τα κάτω στα ζώα που έλαβαν θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων δύο παραγόντων της οδού Hippo που είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής του μεγέθους και της ανάπτυξης οργάνων και παίζει ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση και τη διαφοροποίηση. Η εξάπλωση του miRNA-199a περιορίστηκε μόνο στον εγχυόμενο καρδιακό μυ. Η απεικόνιση έγινε με χρήση καρδιακής μαγνητικής τομογραφίας (cMRI), με χρήση όψιμης ενίσχυσης γαδολινίου (LGE) – LGE (cMRI).
Η μελέτη επισημαίνει τη σημασία της προσεκτικής δοσολογίας στη συγκεκριμένη γονιδιακή θεραπεία. Η μακροπρόθεσμη, επίμονη και ανεξέλεγκτη έκφραση του microRNA προκάλεσε ξαφνικό αρρυθμικό θάνατο στην πλειονότητα των υποκειμένων χοίρων που λάμβαναν θεραπεία. Επομένως, απαιτείται σχεδιασμός και παράδοση τεχνητών μιμήσεων miRNA, καθώς η μεταφορά γονιδίων με τη μεσολάβηση του ιού ενδέχεται να μην είναι σε θέση να επιτύχει αποτελεσματικά τον επιθυμητό σκοπό.
Η τρέχουσα μελέτη δείχνει ότι η παροχή αποτελεσματικού «γενετικού φαρμάκου» μπορεί να προκαλέσει την αποδιαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των καρδιομυοκυττάρων, διεγείροντας έτσι την καρδιακή αποκατάσταση σε ένα μοντέλο μεγάλου ζώου - εδώ χοίρος που έχει ανατομία και φυσιολογία της καρδιάς παρόμοια με τον άνθρωπο. Η δοσολογία θα ήταν κρίσιμης σημασίας. Η μελέτη ενισχύει την ελκυστικότητα των miRNA ως γενετικών εργαλείων λόγω της ικανότητάς τους να ρυθμίζουν και να ελέγχουν τα επίπεδα πολλών γονιδίων ταυτόχρονα. Η μελέτη θα περάσει σύντομα σε κλινικές δοκιμές. Χρησιμοποιώντας αυτή τη θεραπεία, θα μπορούσαν να αναπτυχθούν νέες και αποτελεσματικές θεραπείες για σοβαρές καρδιαγγειακές παθήσεις.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
1. Gabisonia K. et al. 2019. Η θεραπεία με MicroRNA διεγείρει την ανεξέλεγκτη καρδιακή αποκατάσταση μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου σε χοίρους. Φύση. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Ο λειτουργικός έλεγχος προσδιορίζει τα miRNA που προκαλούν καρδιακή αναγέννηση. Φύση. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
