Η μελέτη περιγράφει έναν νέο μηχανισμό που εμπλέκεται στην εξέλιξη της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και τονίζει ότι η πρωτεΐνη Mitofusin 2 έχει τη δυνατότητα να είναι ένα πιθανό μοντέλο θεραπείας
Μη αλκοολούχα λιπώδες ήπαρ ασθένεια είναι η πιο κοινή συκώτι κατάσταση που επηρεάζει άτομα που πίνουν καθόλου ή πολύ λίγο αλκοόλ. Επηρεάζει το 25 τοις εκατό του παγκόσμιου πληθυσμού και είναι αρκετά διαδεδομένο στις ανεπτυγμένες χώρες. Η κατάσταση χαρακτηρίζεται από συσσώρευση επιπλέον λίπους στα ηπατικά κύτταρα που οδηγεί σε διαφορετικές ηπατικές δυσλειτουργίες. Αυτή η κατάσταση είναι δύσκολο να διαγνωστεί σε πρώιμο στάδιο. Δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία για τα μη αλκοολούχα λιπαρά συκώτι νόσος και γενικά οι γιατροί συνιστούν απώλεια βάρους. Σε μια σοβαρή μορφή αυτής της ασθένειας που ονομάζεται μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH), η συσσώρευση λίπους συνοδεύεται από φλεγμονή, κυτταρικό θάνατο και ίνωση.
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Κύτταρο στις 2 Μαΐου 2019 προτείνει έναν νέο πιθανό θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση των μη αλκοολούχων λιπαρών ηπατική νόσο. Οι ερευνητές εντόπισαν μια μιτοχονδριακή πρωτεΐνη που ονομάζεται Mitofusin 2, η οποία θα μπορούσε να είναι ένας από τους παράγοντες που μπορεί να παρέχει προστασία έναντι αυτής της πάθησης. Στη μελέτη τους είδαν ότι τα επίπεδα της πρωτεΐνης Mitofusin 2 φάνηκαν να είναι χαμηλά σε ασθενείς που έπασχαν από NASH όπως φαίνεται από τους συκώτι βιοψίες. Τα χαμηλότερα επίπεδα ήταν παρόντα ακόμη και στα αρχικά στάδια της NASH, υποδεικνύοντας ότι αυτή η ασθένεια αναπτύσσεται όταν η πρωτεΐνη Mitofusin 2 μειώνεται στα ηπατικά κύτταρα. Ένα παρόμοιο σενάριο παρατηρήθηκε σε ηπατικά κύτταρα ενός μοντέλου ποντικού μη αλκοολούχο λιπώδες ήπαρ ασθένεια .Στα ποντίκια η μείωση των επιπέδων της Mitofusin 2 ήταν υπεύθυνη για ηπατική φλεγμονή, μη φυσιολογικό μεταβολισμό λιπιδίων, συκώτι ίνωση και καρκίνο του ήπατος.
Σε πειράματα που διεξήχθησαν σε ένα μοντέλο ποντικού NASH, τα ποντίκια τοποθετήθηκαν σε δίαιτα τροφής για 2 εβδομάδες και αδενοϊοί που κωδικοποιούσαν την πρωτεΐνη Mitofusin 2 εγχύθηκαν ενδοφλεβίως σε ποντίκια. Ο ιός τροποποιήθηκε ειδικά για να εκφράζει τεχνητά τις πρωτεΐνες. Τα συκώτια αυτών των ποντικών αναλύθηκαν μετά από 1 εβδομάδα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η κατάσταση του NASH φάνηκε να βελτιώνεται σε ποντίκια με σημαντική βελτίωση στον μεταβολισμό των λιπιδίων.
Λεπτομερή πειράματα αποκάλυψαν ότι η μεμβρανική πρωτεΐνη Mitofusin 2 συνδέεται άμεσα και βοηθά στη μεταφορά της φωσφατιδυλοσερίνης (PS) που συντίθεται κυρίως στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Η Mitofusin 2 εκχυλίζει το PS σε μεμβράνες επιτρέποντας τη μεταφορά του PS στα μιτοχόνδρια όπου το PS μετατρέπεται σε φωσφατιδυλαιθανολαμίνη (PE) για να σταλεί στο ER για την παραγωγή φωσφατιδυλοχολίνης. Μια ανεπάρκεια στο Mitofusin 2 προκαλεί μείωση της μεταφοράς του PS από το ER στα μιτοχόνδρια μειώνοντας τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτή η ελαττωματική μεταφορά οδηγεί σε στρες ER και προκαλεί συμπτώματα που μοιάζουν με NASH και καρκίνο. Ήταν σαφές ότι η ηπατική Mitofusin 2 ρυθμίζεται προς τα κάτω στο ανθρώπινο ήπαρ κατά τη διάρκεια της εξέλιξης από απλή στεάτωση σε NASH. Η μελέτη περιγράφει μια νέα λειτουργία του Mitofusin 2 στη διατήρηση του μεταβολισμού των φωσφολιπιδίων. Η σύνδεση μεταξύ της Mitofusin 2 και των φωσφολιπιδίων είναι ιδιαίτερα σημαντική, διότι αυτό μπορεί να επηρεάσει τις αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντι-ινωτικές ιδιότητες και αρκετές λειτουργίες που εξαρτώνται από τη μεμβράνη. Η επανέκφραση του Mitofusin 2 σε ποντίκια σε δίαιτα τροφής βελτίωσε την συκώτι νόσο.
Η τρέχουσα μελέτη περιγράφει έναν νέο μηχανισμό που δεν είχε αναφερθεί προηγουμένως για την ανάπτυξη μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και υπογραμμίζει την πρωτεΐνη Mitofusin 2 ως πιθανό νέο θεραπευτικό στόχο για τη θεραπεία του μη αλκοολικού λίπους συκώτι ασθένεια. Οι μελλοντικές μελέτες θα επικεντρωθούν σε διάφορες προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να ενισχύσουν τα επίπεδα του Mitofusin 2 χωρίς να προκαλέσουν παρενέργειες.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
Hernández-Alvarez MI. et al. 2019. Ελλειμματική Μεταφορά Ενδοπλασματικού Δικτύου-Μιτοχονδριακής Φωσφατιδυλοσερίνης προκαλεί Ηπατική Νόσο. Cell, 177 (4). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
