Πιθανή χρήση για νέα φάρμακα που στοχεύουν το GABA στη διαταραχή χρήσης αλκοόλ

Χρήση GABA_B Ο αγωνιστής (GABA τύπου Β), ADX71441, σε προκλινικές δοκιμές προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στην πρόσληψη αλκοόλ. Το φάρμακο μείωσε δραστικά το κίνητρο για κατανάλωση αλκοόλ και συμπεριφορές αναζήτησης αλκοόλ.

Το γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής¹. GABA είναι ένας από τους νευροδιαβιβαστές του οποίου η σηματοδότηση επηρεάζεται από το αλκοόλ² και είναι σημαντικό για την εκδήλωση των φυσιολογικών επιδράσεων του αλκοόλ. Μια πρόσφατη εξερεύνηση σε ένα μυθιστόρημα GABA_B αλλοστερικός ρυθμιστής θετικού υποδοχέα (GABA τύπου Β) (ένα μόριο που συνδέεται σε μια περιοχή σε έναν υποδοχέα έξω από την ενεργό θέση για να αυξήσει την ικανότητα των μορίων να συνδέονται με τον υποδοχέα, επομένως αυξάνει την ενεργοποίηση του υποδοχέα) δείχνει πολλά υποσχόμενα πλεονεκτήματα στη θεραπεία αλκοόλ διαταραχή χρήσης¹.

Το GABA τύπου Α (GABA_A) ο υποδοχέας εμπλέκεται επίσης στις επιδράσεις του αλκοόλ στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), καθώς η αιθανόλη αυξάνει τη δράση του GABA στο GABA_A Υποδοχείς³. Αυτό υποστηρίζεται από το εύρημα ότι η βενζοδιαζεπίνη, η φλουμαζενίλη, η οποία είναι ένας αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του GABA_A υποδοχέας (ένα μόριο που συνδέεται σε μια περιοχή σε έναν υποδοχέα έξω από την ενεργό θέση για να μειώσει την ικανότητα των μορίων να συνδέονται με τον υποδοχέα, μειώνοντας επομένως την ενεργοποίηση του υποδοχέα), αναστρέφει τις μεθυστικές επιδράσεις της αιθανόλης³. Επιπλέον, η φλουμαζενίλη αφαιρεί επίσης την αύξηση της επιθετικότητας και της υπνηλίας που προκαλείται από το αλκοόλ³ που δείχνει ότι η GABA_A Ο υποδοχέας εμπλέκεται επίσης σε μεγάλο βαθμό στις φυσιολογικές επιδράσεις του αλκοόλ και είναι ένας αποτελεσματικός στόχος για τον αποκλεισμό των αλλαγών συμπεριφοράς που προκαλούνται από την αιθανόλη.

Ο ρόλος της GABA_B υποδοχέας στη χρήση αλκοόλ έχει επίσης διερευνηθεί, και ένα GABA_B Ο αγωνιστής υποδοχέα βακλοφένη έχει εγκριθεί ως θεραπεία για τη διαταραχή χρήσης αλκοόλ σε Γαλλία¹. GABA_B οι αγωνιστές των υποδοχέων προκαλούν αντισπασμωδικά και αγχολυτικά αποτελέσματα και η βακλοφένη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σπαστικότητας¹. Η βακλοφένη μειώνει το κίνητρο των τρωκτικών να αυτοχορηγούν εθιστικά φάρμακα, πιθανόν λόγω της παρατηρούμενης επίδρασής της στη μείωση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης που προκαλείται από τη μορφίνη, την κοκαΐνη και τη νικοτίνη στον επικλινή πυρήνα¹ όπου η απελευθέρωση ντοπαμίνης προκαλεί ενίσχυση εθιστικών συμπεριφορών⁴. Ωστόσο, παρά την GABA_B Η ικανότητα του αγωνιστή βακλοφένη να βοηθά στη θεραπεία της διαταραχής χρήσης αλκοόλ¹, η βακλοφένη έχει διάφορες παρενέργειες όπως καταστολή και ανάπτυξη ανοχής που υποδηλώνουν ότι το GABA_B αλλοστερικοί ρυθμιστές θετικών υποδοχέων (PAMs) μπορεί να αξίζουν δοκιμές για την αναζήτηση ενός φαρμάκου με καλύτερο θεραπευτικό δείκτη¹.

Ένα μυθιστόρημα GABA_B Το PAM, ADX71441, σε δοκιμές με τρωκτικά προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στην πρόσληψη αλκοόλ (έως και 65% με την υψηλότερη δόση των 200 mg/kg)¹. Το φάρμακο μείωσε δραστικά το κίνητρο για το ποτό και τις συμπεριφορές αναζήτησης αλκοόλ¹, υποδηλώνοντας αναστολή της απόκρισης ντοπαμίνης που προκαλείται από το αλκοόλ και επομένως μειωμένο εθισμό. Το ADX71441 προκάλεσε επίσης σημαντική μείωση στην αναζήτηση αλκοόλ που προκαλείται από περιβάλλον πρόβλεψης αλκοόλ και έκθεση σε στρες, υποδηλώνοντας θεραπευτική χρήση για την πρόληψη της υποτροπής της διαταραχής χρήσης αλκοόλ, καθώς περισσότερο από το 50% των ασθενών υποτροπιάζει σε μόλις 3 μήνες¹. Οι προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν την υπεροχή του GABA_B Τα PAM από την άποψη της αποτελεσματικότητας στις παρενέργειες. Αυτό δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα και δοκιμές για την εμφάνιση νέων φαρμάκων για τη θεραπεία της διαταραχής χρήσης αλκοόλ¹ , μειώνοντας έτσι την κατάχρηση αλκοόλ που προκαλεί τεράστια επιβάρυνση για την υγεία και την οικονομική ευημερία σε όλο τον κόσμο.

***

αναφορές:  

1. Eric Augier, Πρόσφατες εξελίξεις στο δυναμικό των θετικών αλλοστερικών διαμορφωτών του GABA_B Υποδοχέας για τη θεραπεία της διαταραχής χρήσης αλκοόλ, Αλκοόλ και Αλκοολισμός, Τόμος 56, Τεύχος 2, Μάρτιος 2021, Σελίδες 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Νευροδιαβιβαστές στον αλκοολισμό: Ανασκόπηση νευροβιολογικών και γενετικών μελετών. Ινδικό περιοδικό ανθρώπινης γενετικής, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Ο ρόλος των υποδοχέων GABAA στη μεσολάβηση των επιδράσεων του αλκοόλ στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Περιοδικό Ψυχιατρικής & νευροεπιστήμη: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Διαθέσιμο σε https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***