Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 είναι υπεύθυνη για σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και/ή οξεία πνευμονική βλάβη (ARDS/ALI) που παρατηρείται σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19 και συχνά οδηγεί σε θάνατο λόγω ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων. Αυτό υποδηλώνει ότι το NLRP3 μπορεί να παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην κλινική πορεία. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να δοκιμαστεί αυτή η υπόθεση για την εξερεύνηση του NLRP3 ως πιθανό στόχο φαρμάκου για την καταπολέμηση του COVID-19.
Η ασθένεια COVID-19 έχει καταστρέψει τον όλεθρο σε όλο τον κόσμο επηρεάζοντας εκατομμύρια ζωές και αναστατώνοντας ολόκληρη την παγκόσμια οικονομία. Ερευνητές σε πολλές χώρες εργάζονται ενάντια στον χρόνο για να βρουν μια θεραπεία για την καταπολέμηση του COVID-19, ώστε οι άνθρωποι να θεραπευτούν γρήγορα και να επανέλθει η κανονικότητα. Οι κύριες στρατηγικές που αξιοποιούνται επί του παρόντος περιλαμβάνουν την ανάπτυξη νέων και τον επαναπροσδιορισμό των υπαρχόντων φαρμάκων1,2 που βασίζονται στους στόχους φαρμάκων που προσδιορίζονται με τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων του ιού του ξενιστή, τη στόχευση ιικών πρωτεϊνών για τη διακοπή του πολλαπλασιασμού του ιού και την ανάπτυξη εμβολίων. Κατανόηση της παθολογίας της νόσου COVID-19 με περισσότερες λεπτομέρειες, κατανοώντας τον μηχανισμό δράσης της, μπορεί να οδηγήσει στον εντοπισμό νέων στόχων φαρμάκων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη νέων και την επαναχρησιμοποίηση των υπαρχόντων φάρμακα απέναντι σε αυτούς τους στόχους.
Ενώ η πλειοψηφία (~80%) των ασθενών με νόσο COVID-19 αναπτύσσουν ήπιο πυρετό, βήχα, βιώνουν μυϊκό πόνο και αναρρώνουν σε διάστημα 14-38 ημερών, οι περισσότεροι σοβαρά Οι άρρωστοι ασθενείς και όσοι δεν αναρρώνουν αναπτύσσουν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και/ή οξεία πνευμονική βλάβη (ARDS/ALI), που οδηγεί σε πολλαπλή ανεπάρκεια οργάνων με αποτέλεσμα τον θάνατο3. Η καταιγίδα κυτοκινών έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη του ARDS/ALI4. Αυτή η καταιγίδα κυτοκινών πυροδοτείται πιθανώς από την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 (ένα σύμπλεγμα πολυμερών πρωτεϊνών που προκαλεί φλεγμονώδεις αποκρίσεις κατά την ενεργοποίηση από διάφορα ερεθίσματα5) από πρωτεΐνες SARS-CoV-26-9 που εμπλέκει το NLRP3 ως κύριο παθοφυσιολογικό συστατικό στην ανάπτυξη του ARDS/ALI10-14, που οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια στους ασθενείς.
Το NLRP3 παίζει σημαντικό ρόλο στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Σε μια φυσιολογική φυσιολογική κατάσταση, το NLRP3 υπάρχει σε ανενεργή κατάσταση δεσμευμένο από συγκεκριμένες πρωτεΐνες στο κυτταρόπλασμα. Με την ενεργοποίηση από ερεθίσματα, πυροδοτεί φλεγμονώδεις αποκρίσεις που τελικά προκαλούν τον θάνατο των μολυσμένων κυττάρων που απομακρύνονται από το σύστημα και το NLRP3 επιστρέφει στην ανενεργή του κατάσταση. Το φλεγμονώδες NLRP3 συμβάλλει επίσης στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, τη συσσώρευση και το σχηματισμό θρόμβων in vitro15. Ωστόσο, σε μια παθοφυσιολογική κατάσταση όπως η λοίμωξη COVID-19, εμφανίζεται απορρυθμισμένη ενεργοποίηση του NLRP3 προκαλώντας καταιγίδα κυτοκινών. Η απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών προκαλεί διήθηση των κυψελίδων στους πνεύμονες που οδηγεί σε κεραυνοβόλο πνευμονική φλεγμονή και επακόλουθη αναπνευστική ανεπάρκεια, αλλά μπορεί επίσης να προκαλέσει θρόμβωση με ρήξη πλακών στα αγγεία λόγω φλεγμονής. Φλεγμονή του καρδιακού μυός έχει σημειωθεί σε σημαντικό μέρος των ασθενών που νοσηλεύονται με COVID-1916.
Επιπλέον, το φλεγμονώδες NLRP3 έχει αποδειχθεί ότι, μετά από ειδική διέγερση, συμμετέχει στην παθογένεση της ανδρικής υπογονιμότητας μέσω της επαγωγής φλεγμονώδους κυτοκίνης στα κύτταρα Sertoli17.
Επομένως, λαμβανομένων υπόψη των προαναφερθέντων ρόλων, το φλεγμονώδες NLRP3 φαίνεται να παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην κλινική πορεία βαρέως πασχόντων ασθενών με COVID-19. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να δοκιμαστεί αυτή η υπόθεση για τη διερεύνηση του φλεγμονώδους NLRP3 ως στόχο φαρμάκου για την καταπολέμηση του COVID-19. Αυτή η υπόθεση τίθεται σε δοκιμασία από Έλληνες επιστήμονες που έχουν σχεδιάσει μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη που ονομάζεται GRECCO-19 για τη διερεύνηση των ανασταλτικών επιδράσεων της κολχικίνης στο φλεγμονώδες NLRP318.
Επιπλέον, μελέτες σχετικά με τους ρόλους του φλεγμονώδους NLRP3 θα παρέχουν επίσης περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την παθολογία και την εξέλιξη της νόσου COVID-19. Αυτό θα βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να διαχειρίζονται καλύτερα τους ασθενείς, ειδικά εκείνους με συννοσηρότητες όπως καρδιαγγειακές παθήσεις και τους ηλικιωμένους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, τα ελαττώματα που σχετίζονται με την ηλικία στα Τ και Β-κύτταρα προκαλούν αυξημένη έκφραση των κυτοκινών, οδηγώντας σε πιο παρατεταμένες προφλεγμονώδεις αποκρίσεις, οδηγώντας δυνητικά σε κακή κλινική έκβαση16.
***
αναφορές:
1. Soni R., 2020. Μια νέα προσέγγιση για την «επαναχρησιμοποίηση» των υπαρχόντων φαρμάκων για τον COVID-19. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύτηκε 07 Μαΐου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 Πρόσβαση στις 08 Μαΐου 2020.
2. Soni R., 2020. Εμβόλια για τον COVID-19: Race Against Time. Επιστημονικός Ευρωπαϊκός. Δημοσιεύτηκε στις 14 Απριλίου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time Πρόσβαση στις 07 Μαΐου 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Μια ενημέρωση για τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της νέας πνευμονίας του κοροναϊού (COVID-19). Κινεζική Εφημερίδα Επιδημιολογίας, 2020,41, XNUMX: Online προδημοσίευση. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Κυτοκινική καταιγίδα και παθογένεια της νόσου της σήψης. Σεμινάρια Ανοσοπαθολογίας. 2017 Jul;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Πρόσφατες εξελίξεις στους μηχανισμούς της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους NLRP3 και των αναστολέων του. Cell Death and Disease 10, αριθμός άρθρου:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Η πρωτεΐνη Ε του κορωνοϊού με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο μεταφέρει ιόντα ασβεστίου και ενεργοποιεί το φλεγμονώδες σώμα NLRP3. Virology, 485 (2015), σελ. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. Ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης SARS-Coronavirus-8b ενεργοποιεί μονοπάτια ενδοκυτταρικού στρες και ενεργοποιεί τα φλεγμονώματα NLRP3. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) σελ. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Η πρωτεΐνη ORF3a του κορωνοϊού με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο ενεργοποιεί το φλεγμονώδες NLRP3 προάγοντας την εξαρτώμενη από το TRAF3 ουβικιτινίωση του ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), σελ. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο Coronavirus Viroporin 3a Activates the NLRP3 Inflammasome. Frontier Microbiology, 10 (Ιαν) (2019), σελ. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Κρίσιμος ρόλος για το NLRP3 Inflammasome κατά την οξεία πνευμονική βλάβη. J Immunol, 192 (12) (2014), σελ. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Ρύθμιση του φλεγμονώδους NLRP3 και της πυρόπτωσης των μακροφάγων από το μονοπάτι σηματοδότησης p38 MAPK σε ένα μοντέλο ποντικού οξείας πνευμονικής βλάβης. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), σελ. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Το φλεγμονώδες NLRP3 απαιτείται για την ανάπτυξη υποξαιμίας σε οξεία πνευμονική βλάβη με LPS/μηχανικό αερισμό. Am J Respir Cell ΜοΙ Biol, 50 (2) (2014), σελ. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Οι ρυθμιζόμενες με φλεγμονές κυτοκίνες είναι κρίσιμοι μεσολαβητές της οξείας πνευμονικής βλάβης. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), σελ. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Βουλγαρική Ακαδημία Επιστημών 2020. Ειδήσεις – Νέα κλινικά στοιχεία επιβεβαιώνουν την υπόθεση των επιστημόνων του BAS για το ρόλο του φλεγμονώδους NLRP3 στην παθογένεση των επιπλοκών στον COVID-19. Δημοσιεύτηκε στις 29 Απριλίου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στη διεύθυνση http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Πρόσβαση στις 06 Μαΐου 2020.
15. Qiao J, Wu X, et αϊ. 2018. NLRP3 Ρυθμίζει Αιμοπεταλιακή Ιντεγκρίνη ΑIIbβ3 Outside- InSignaling, Hemostasis And Arterial Thrombosis. Haematologica Σεπτέμβριος 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Κλινική πορεία και παράγοντες κινδύνου για τη θνησιμότητα ενηλίκων εσωτερικών ασθενών με COVID-19 στη Γουχάν, Κίνα: μια αναδρομική μελέτη κοόρτης. Lancet (Μάρτιος 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova Κ, Jabeen Α, et al. 2016. Τα κύτταρα Sertoli έχουν ένα λειτουργικό φλεγμονώδες NALP3 που μπορεί να ρυθμίσει την αυτοφαγία και την παραγωγή κυτοκίνης. Nature Scientific Reports τόμος 6, αριθμός άρθρου: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Δευτεραίος Σ.Γ., Σιάσος Γ, Γιαννόπουλος Γ, Βραχάτης Δ.Α., κ.ά. 2020. Η ελληνική μελέτη στις επιδράσεις της κολχικίνης στην πρόληψη των επιπλοκών του COVID-19 (μελέτη GRECCO-19): Σκεπτικό και σχεδιασμός μελέτης. Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (σε έκδοση). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
