2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Ένα δυνητικά κατάλληλο φάρμακο κατά του COVID-19

2-Deoxy-DΤο Glucose(2-DG), ένα ανάλογο γλυκόζης που αναστέλλει τη γλυκόλυση, έλαβε πρόσφατα την Άδεια Χρήσης Έκτακτης Ανάγκης (EUA) στην Ινδία για τη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών ασθενών με COVID-19. Το μόριο έχει ερευνηθεί εκτενώς και έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές για τις αντικαρκινικές του ιδιότητες. Εκτός από τη χρήση του ως αντικαρκινικού παράγοντα, το 2-DG έχει αποδειχθεί ότι έχει και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Υποτέθηκε ότι το 2-DG θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία σοβαρής φλεγμονής των πνευμόνων που προκαλείται από τον ιό SARS CoV-2 με βάση δεδομένα σάρωσης PET σχετικά με τη συσσώρευση 18FDG (ένα ανάλογο ραδιοιχνηθέτη 2-DG) στους φλεγμονώδεις πνεύμονες ασθενών με COVID-19. Πρόσφατα, δόθηκε εξουσιοδότηση χρήσης έκτακτης ανάγκης από την ινδική ρυθμιστική αρχή με βάση τη δοκιμή φάσης 2 (τα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα σε δημόσιο τομέα). Η χρήση του 2-DG έχει σημαντικές επιπτώσεις όσον αφορά τη βελτίωση της πρόσβασης σε φάρμακα κατά του COVID-19 για ρυθμίσεις περιορισμένων πόρων, ειδικά δεδομένου του γεγονότος ότι τα εμβόλια και τα αντιιικά φάρμακα είναι απίθανο να είναι διαθέσιμα λόγω υψηλού κόστους και περιορισμών εφοδιασμού για μεγάλο ποσοστό του παγκόσμιου πληθυσμού πολύ σύντομα. 

Το μόριο της γλυκόζης έχει επιλεγεί από τη φύση ως κύρια πηγή ενέργειας για όλα σχεδόν τα ζωντανά κύτταρα από αμνημονεύτων χρόνων και περιέχει στοιχεία που απαιτούνται για την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Όλα αυτά τα ζωντανά κύτταρα υφίστανται μεταβολισμό γλυκόζης (γλυκόλυση) ο οποίος ενισχύεται σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, οι ιογενείς λοιμώξεις, νοσηρότητες που σχετίζονται με την ηλικία, νευρωνικές ασθένειες όπως η επιληψία και άλλες. Αυτό καθιστά κατάλληλη περίπτωση για ένα ανάλογο της γλυκόζης, γνωστό ως 2-δεοξυ-D-γλυκόζη (2-DG) να χρησιμοποιηθεί ως μόριο παρεμβολής για τον αποκλεισμό του μεταβολισμού της γλυκόζης.  

Η 2-DG κάνει τον γύρο τις τελευταίες 6 δεκαετίες. Έρευνα που διεξήχθη στα έτη 1958-60 έδειξε ότι το 2-DG είχε ανασταλτική επίδραση όχι μόνο στη γλυκόλυση¹ και σε συμπαγείς και μεταμοσχεύσιμους όγκους σε ποντίκια² αλλά είχε ευεργετική επίδραση και σε καρκινοπαθείς³. Έκτοτε, μια πληθώρα ερευνών έχει διεξαχθεί χρησιμοποιώντας 2-DG για την πρόληψη του καρκίνου και του σχηματισμού όγκων^4-7, συμπεριλαμβανομένων πολυάριθμων κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, το μόριο 2-DG δεν έχει δει το φως της δημοσιότητας όσον αφορά το να γίνει εγκεκριμένο φάρμακο από τις ρυθμιστικές αρχές. 

Το 2-DG όχι μόνο αναστέλλει τη γλυκόλυση ως ανάλογο της γλυκόζης αλλά επίσης δρα ως ανάλογο της μαννόζης παρεμβαίνοντας στη Ν-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα λανθασμένες πρωτεΐνες που οδηγούν σε στρες ER. Αυτό επιτρέπει τη χρήση του 2-DG κατά των καρκίνων που αναπτύσσονται υπό φυσιολογικές καθώς και υποξικές συνθήκες⁸. Επιπλέον, το 2-DG έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αυτοφαγία και απόπτωση σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων^{9, 10}. Το 2-DG παίζει επίσης ρόλο στην αναστολή της ιικής αντιγραφής στην περίπτωση του ιού έρπητα που σχετίζεται με το σάρκωμα Kaposi (KSHV) παρεμποδίζοντας την αντιγραφή του γονιδιώματος και αποτρέποντας την παραγωγή ιοσωμάτων⁷. Όσον αφορά τον αντικαρκινικό του ρόλο, το 2-DG έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την αγγειογένεση καθώς και τη μετάσταση. Είναι ενδιαφέρον ότι το 2-DG παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Δεδομένου ότι η γλυκοζυλίωση παίζει σημαντικό ρόλο στην αναγνώριση αντιγόνου από το ανοσοποιητικό σύστημα και το γεγονός ότι η 2-DG αναστέλλει τη Ν-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση, μπορεί να ρυθμίσει την αντιγονικότητα των καρκινικών κυττάρων. Το 2-DG αποδείχθηκε ότι ενισχύει την επαγόμενη από την ετοποσίδη αντινεοπλασματική απόκριση αυξάνοντας τη στρατολόγηση των CD8 κυτταροτοξικών Τ κυττάρων στις θέσεις του όγκου^{11, 12}. Το 2-DG μείωσε επίσης το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από LPS και τη βλάβη των τριχοειδών στους πνεύμονες καθώς και τη μείωση των φλεγμονωδών κυτοκινών¹³. Ένας αριθμός κλινικών δοκιμών έχει πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας το 2-DG ως αντικαρκινικό παράγοντα μόνο του και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα και η ασφαλής δόση έχει περιοριστεί στα 63 mg/kg. Πέρα από αυτή τη δόση, παρατηρήθηκαν καρδιακές παρενέργειες όπως η παράταση του QT. Παρατηρήθηκε ότι η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση απέδωσε καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με το 2-DG που χορηγήθηκε από το στόμα. 

Η ιδιότητα του 2-DG να αναστέλλει τη γλυκόλυση και στη συνέχεια τον πολλαπλασιασμό του ιού, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σε συνδυασμό με το γεγονός ότι τα ανοσοκύτταρα (μονοκύτταρα και μακροφάγα) στους πνεύμονες καθίστανται εξαιρετικά γλυκολυτικά κατά τη διάρκεια της νόσου COVID-19^{14, 15}, έχει χρησιμοποιηθεί από διάφορες ομάδες για την καταπολέμηση της αντιγραφής του SARS CoV-2 ως ανοσοενισχυτικό με θεραπεία ακτινοβολίας χαμηλής δόσης¹⁶ ή 2-DG από μόνο του^{17, 18}. Το 2-DG μόνο έχει χρησιμοποιηθεί σε δύο κλινικές δοκιμές^{17, 18}, με τη χορηγία των εργαστηρίων του Dr. Reddy και του INMAS, DRDO, Νέο Δελχί. Το 2-DG επιλέχθηκε για δοκιμές με βάση τη δυνατότητα in vitro αναστολής του έναντι του SARS CoV-2. Μία από τις δοκιμές ήταν δοκιμές φάσης ΙΙ στις οποίες χορηγήθηκε από του στόματος συνολική δόση 63 mg/kg/ημέρα (45 mg/kg/ημέρα το πρωί και 18 mg/kg/ημέρα το βράδυ) για συνολικά 28 ημέρες έως 110 μαθήματα¹⁷. Χρησιμοποιώντας έναν ραδιοϊχνηλάτη, το 18FDG (fludeoxyglucose) με PET (Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων) έδειξε συσσώρευση ραδιοσημασμένου 18FDG στους φλεγμονώδεις πνεύμονες ασθενών που είχαν προσβληθεί από COVID-19. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στην υψηλή μεταβολική δραστηριότητα που παρατηρείται στους πνεύμονες λόγω της μόλυνσης από SARS CoV-2 και η προνομιακή συσσώρευση του 2-DG μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της γλυκόλυσης, η οποία με τη σειρά της μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της ιικής αναπαραγωγής. Αυτή η μελέτη ολοκληρώθηκε τον Σεπτέμβριο του 2020. Μια άλλη δοκιμή φάσης ΙΙΙ ξεκίνησε τον Ιανουάριο του 2021 στην οποία μια δόση 90 mg/kg/ημέρα (45 mg/kg/ημέρα το πρωί και 45 mg/kg/ημέρα το βράδυ) θα χορηγηθεί από το στόμα. για συνολικά 10 ημέρες σε 220 θέματα¹⁸. Αυτή η δοκιμή αναμένεται να ολοκληρωθεί έως τον Σεπτέμβριο του 2021. 

Ωστόσο, η χρήση του 2-DG έχει λάβει άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης για χρήση σε μέτριους έως σοβαρούς ασθενείς με COVID-19 από την ινδική ρυθμιστική αρχή. Εάν οι κλινικές δοκιμές πληρούν τα ελάχιστα απαιτούμενα επίπεδα δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, τότε το 2-DG θα μπορούσε να εγκριθεί ως φάρμακο που χρησιμοποιείται για μέτριους έως σοβαρούς ασθενείς με COVID-19. 

Could 2-DG, once approved as a drug, become a substitute for anti-viral drugs that are recently being used for Covid-19? May or may not, because the anti-viral drugs are specific to the virus being targeted with minimal effect on otherwise healthy cells. On the other hand, 2-DG may have a little effect on healthy cells due to its mode of action. However, 2-DG is more cost-effective as compared to anti-viral drugs. This has significant implications in terms of improving access to anti-COVID-19 medication for resource constrained settings, especially given the fact that εμβόλια και αντι-ιικό drugs are unlikely to be available due to high cost and supply constraints for a large proportion of the world population very soon. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

αναφορές:  

1. Nirenberg MW, και Hogg J F. Αναστολή της αναερόβιας γλυκόλυσης σε Ehrlich ασκιτικά κύτταρα όγκου από 2-δεοξυ-D-γλυκόζη. Cancer Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin Α. Effects of Glucose Analogues (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) on Experimental Tumours. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J και Burk D. Ορισμένες μεταβολικές και φαρμακολογικές επιδράσεις σε ασθενείς με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν εγχύσεις 2-δεοξυ-D-γλυκόζης. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V και Menon M. Επιδράσεις της 2-δεοξυ-D-γλυκόζης στη γλυκόλυση, την κινητική πολλαπλασιασμού και την απόκριση ακτινοβολίας ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Αναστολή της εγκατεστημένης ανάπτυξης ινοσάρκωμα αρουραίου από τον ανταγωνιστή γλυκόζης 2-δεοξυ-D-γλυκόζη. Χειρουργική επέμβαση. 1987 Aug;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Επιδράσεις της 2-δεοξυγλυκόζης σε ευαίσθητα και ανθεκτικά στα φάρμακα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του μαστού: μελέτες φασματοσκοπίας τοξικότητας και μαγνητικού συντονισμού του μεταβολισμού. Cancer Res. 1990 Φεβ 1(50):3-544. PMID: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Μεγαλύτερη αναστολή του κυτταρικού κύκλου και κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από 2-δεοξυ-D-γλυκόζη σε κύτταρα όγκου που έχουν υποστεί αγωγή υπό υποξικές έναντι αερόβιες συνθήκες. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Κούρτογλου Μ, Lampidis T J. The wonders of 2-deoxy-D-glucose. Ζωή IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluation of 2-deoxy-D-glucose as a chemotherapeutic agent: μηχανισμός κυτταρικού θανάτου. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu Μ, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman ΜΑ et al. Υπό νορμοξία, η 2-δεοξυ-D-γλυκόζη προκαλεί κυτταρικό θάνατο σε επιλεγμένους τύπους όγκων όχι με αναστολή της γλυκόλυσης αλλά παρεμβαίνοντας στη Ν-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση. ΜοΙ. Καρκίνος Θερ. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Ο συνδυασμός της αναστολής της γλυκόλυσης με τη χημειοθεραπεία έχει ως αποτέλεσμα μια αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Χαρακτηρισμός της επίδρασης της 2-δεοξυ-d-γλυκόζης (2-DG) στο ανοσοποιητικό σύστημα  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. Η 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Αποτρέπει την οξεία φλεγμονή που προκαλείται από παθογόνο και τη σχετική τοξικότητα. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A και Azizi Z. Στοχεύοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης για τη θεραπεία του COVID-19. sig Μετααγωγέας στόχος Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Κόντο Α., et αϊ 2020. Τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης ευνοούν τη μόλυνση SARS-CoV-2 και την απόκριση των μονοκυττάρων μέσω ενός άξονα που εξαρτάται από HIF-1α/Γλυκόλυση. Κυτταρικός Μεταβολισμός. 32(3), ΤΕΥΧΟΣ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Βέρμα Α et αϊ. Μια συνδυαστική προσέγγιση ενός πολυφαρμακολογικού ανοσοενισχυτικού 2-δεοξυ-D-γλυκόζης με ακτινοθεραπεία χαμηλής δόσης για την καταστολή της καταιγίδας κυτοκινών στη διαχείριση του COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Μητρώο κλινικών δοκιμών 2021. Μελέτη φάσης II για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της 2-Deoxy-D-Glucose σε ασθενείς με COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Διαθέσιμο online στο http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Μητρώο κλινικών δοκιμών 2021. Μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη δύο ομάδων θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φαρμάκου μελέτης 2-Deoxy-D-Glucose με SOC σε σύγκριση με το SOC μόνο στη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών ασθενών με COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Διαθέσιμο online στο http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***