Ένας συνδυασμός βιολογικής και υπολογιστικής προσέγγισης για τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPIs) μεταξύ των πρωτεϊνών του ιού και του ξενιστή προκειμένου να εντοπιστούν και να επαναχρησιμοποιηθούν φάρμακα για την αποτελεσματική θεραπεία του COVID-19 και πιθανώς και άλλων λοιμώξεων
Οι συνήθεις στρατηγικές για την αντιμετώπιση των ιογενών λοιμώξεων περιλαμβάνουν το σχεδιασμό αντιιικών φαρμάκων και την ανάπτυξη εμβολίων. Στην παρούσα άνευ προηγουμένου κρίση, ο κόσμος αντιμετωπίζει λόγω Covid-19 που προκαλείται από τον SARS-CoV-2 ιός, τα αποτελέσματα και από τις δύο παραπάνω προσεγγίσεις φαίνονται αρκετά μακρινά για να προσφέρουν ελπιδοφόρα αποτελέσματα.
Μια ομάδα διεθνών ερευνητών πρόσφατα (1) υιοθέτησε μια νέα προσέγγιση (βάσει του τρόπου με τον οποίο οι ιοί αλληλεπιδρούν με τους ξενιστές) για τον «επαναπροσδιορισμό» των υπαρχόντων φαρμάκων, εντοπίζοντας νέα φάρμακα υπό ανάπτυξη, που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αποτελεσματική καταπολέμηση της λοίμωξης από τον COVID-19. Προκειμένου να κατανοήσουν πώς αλληλεπιδρά ο SARS-CoV-2 με τους ανθρώπους, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν έναν συνδυασμό βιολογικών και υπολογιστικών τεχνικών για να δημιουργήσουν έναν «χάρτη» ανθρώπινων πρωτεϊνών με τις οποίες αλληλεπιδρούν οι ιικές πρωτεΐνες και χρησιμοποιούν για να προκαλέσουν μόλυνση στον άνθρωπο. Οι ερευνητές μπόρεσαν να αναγνωρίσουν περισσότερες από 300 ανθρώπινες πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με τις 26 ιικές πρωτεΐνες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη (2). Το επόμενο βήμα ήταν να προσδιοριστεί ποια από τα υπάρχοντα φάρμακα καθώς και αυτά υπό ανάπτυξη που θα μπορούσαν να είναι «επανατοποθετείταιγια τη θεραπεία της λοίμωξης COVID-19 στοχεύοντας αυτές τις ανθρώπινες πρωτεΐνες.
Η έρευνα οδήγησε στον εντοπισμό δύο τάξεων φαρμάκων που θα μπορούσαν να θεραπεύσουν και να μειώσουν αποτελεσματικά τη νόσο COVID-19: αναστολείς μετάφρασης πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένης της ζοτατιφίνης και της τερνατίνης-4/πλιτιδεψίνης, και φάρμακα που είναι υπεύθυνα για τη διαμόρφωση πρωτεϊνών των υποδοχέων Sigma1 και Sigma 2 στο εσωτερικό του κύτταρο που περιλαμβάνει προγεστερόνη, PB28, PD-144418, υδροξυχλωροκίνη, τα αντιψυχωσικά φάρμακα αλοπεριδόλη και κλοπεραζίνη, σιραμεσίνη, ένα αντικαταθλιπτικό και αντι-αγχολυτικό φάρμακο και τα αντιισταμινικά clemastine και cloperastine.
Από τους αναστολείς μετάφρασης πρωτεϊνών, η ισχυρότερη αντιική δράση in vitro κατά του COVID-19 παρατηρήθηκε με τη ζοτατιφίνη, η οποία βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για καρκίνο, και την τερνατίνη-4/πλιτιδεψίνη, η οποία έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Μεταξύ των φαρμάκων που ρυθμίζουν τους υποδοχείς Sigma1 και Sigma2, η αντιψυχωτική αλοπεριδόλη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, εμφάνισε αντιική δράση κατά του SARS-CoV-2. Δύο ισχυρά αντιισταμινικά, η κλεμαστίνη και η κλοπεραστίνη, παρουσίασαν επίσης αντιική δράση, όπως και το PB28. Το αντι-ιικό αποτέλεσμα που έδειξε το PB28 ήταν περίπου 20 φορές μεγαλύτερο από την υδροξυχλωροκίνη. Η υδροξυχλωροκίνη, από την άλλη πλευρά, έδειξε ότι, εκτός από τη στόχευση των υποδοχέων Sigma1 και -2, συνδέεται επίσης με μια πρωτεΐνη γνωστή ως hERG, γνωστή για τη ρύθμιση της ηλεκτρικής δραστηριότητας στην καρδιά. Αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να βοηθήσουν στην εξήγηση των πιθανών κινδύνων που σχετίζονται με τη χρήση της υδροξυχλωροκίνης και των παραγώγων της ως πιθανή θεραπεία για τον COVID-19.
Παρόλο που οι προαναφερθείσες in vitro μελέτες έχουν δώσει ελπιδοφόρα αποτελέσματα, η «απόδειξη της πουτίγκας» θα εξαρτηθεί από το πώς αυτά τα πιθανά μόρια φαρμάκου θα αποδώσουν σε κλινικές δοκιμές και θα οδηγήσουν σε μια εγκεκριμένη θεραπεία για τον COVID-19 σύντομα. Η μοναδικότητα της μελέτης είναι ότι επεκτείνει τις γνώσεις μας σχετικά με τη βασική κατανόησή μας για το πώς αλληλεπιδρά ο ιός με τον ξενιστή, οδηγώντας στην αναγνώριση ανθρώπινων πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με ιικές πρωτεΐνες και αποκαλύπτοντας ενώσεις που διαφορετικά δεν θα ήταν προφανές για μελέτη σε ιικό περιβάλλον.
Αυτές οι πληροφορίες που αποκαλύφθηκαν από αυτήν τη μελέτη όχι μόνο βοήθησαν τους επιστήμονες να εντοπίσουν γρήγορα υποσχόμενους υποψηφίους φαρμάκων για κλινικές δοκιμές, αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κατανόηση και την πρόβλεψη της επίδρασης των θεραπειών που ήδη συμβαίνουν στην κλινική και μπορούν επίσης να επεκταθούν για την ανακάλυψη φαρμάκων έναντι άλλων ιογενείς και μη ιογενείς ασθένειες.
***
αναφορές:
1. The Institut Pasteur, 2020. Αποκαλύπτοντας πώς ο SARS-COV-2 πειράζει ανθρώπινα κύτταρα. Υποδεικνύει φάρμακα με δυνατότητα καταπολέμησης του COVID-19 και ένα φάρμακο που βοηθά τη μολυσματική ανάπτυξή του. ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ Δημοσιεύτηκε στις 30 Απριλίου 2020. Διαθέσιμο ηλεκτρονικά στη διεύθυνση https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Πρόσβαση στις 06 Μαΐου 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. Ένας χάρτης αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης SARS-CoV-2 αποκαλύπτει στόχους για επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων. Φύση (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***