Ευρεία γκάμα πιθανών θεραπευτικών επιδράσεων της Σελεγιλίνης

Η σελεγιλίνη είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) Β¹. Οι νευροδιαβιβαστές μονοαμίνης, όπως η σεροτονίνη, ντοπαμίνης και η νορεπινεφρίνη, είναι παράγωγα αμινοξέων². Το ένζυμο μονοαμινοξειδάση Α (ΜΑΟ Α) οξειδώνει (διασπά) κυρίως τη σεροτονίνη και τη νορεπινεφρίνη στον εγκέφαλο, ενώ η μονοαμινοξειδάση Β (ΜΑΟ Β) οξειδώνει κυρίως τη φαινυλαιθυλαμίνη, τη μεθυλισταμίνη και την τρυπταμίνη.³. Τα ΜΑΟ Α και Β διασπούν και τα δύο την ντοπαμίνη και την τυραμίνη³. Η αναστολή των ΜΑΟ αυξάνει τις ποσότητες των νευροδιαβιβαστών μονοαμίνης στον εγκέφαλο αποτρέποντας τη διάσπασή τους³. Οι αναστολείς ΜΑΟ (ΜΑΟ) μπορεί να είναι εκλεκτικοί είτε σε παραλλαγή Α είτε Β του ενζύμου σε χαμηλές δόσεις, αλλά τείνουν να χάνουν την εκλεκτικότητα σε συγκεκριμένο ΜΑΟ σε υψηλότερες δόσεις³. Επιπλέον, οι ΜΑΟ μπορούν να συνδεθούν με το ΜΑΟ αναστρέψιμα ή μη αναστρέψιμα για να αναστείλουν τη δράση του ενζύμου⁴, με το τελευταίο να τείνει να είναι πιο ισχυρό.

Οι ΜΑΟΙ έχουν μειωθεί σε χρήση με την πάροδο του χρόνου λόγω της ανάπτυξης φαρμάκων που στοχεύουν επιλεκτικά διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές, καθώς οι ΜΑΟΙ μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη τυραμίνη λόγω της αναστολής της διάσπασής της και μπορεί να εμφανιστεί υπερτασική κρίση που προκαλείται από τυραμίνη⁵. Λόγω αυτού του κινδύνου, η διατροφή του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά για τροφές πλούσιες σε τυραμίνη, κάτι που δεν είναι βολικό, και πολλές αλληλεπιδράσεις μπορεί να προκύψουν όταν ένας ΜΑΟΙ χρησιμοποιείται με άλλο φάρμακο που επηρεάζει τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών που μπορεί να είναι δυνητικά επικίνδυνα, όπως σε περιπτώσεις πολύ υψηλή σεροτονίνη ή σύνδρομο σεροτονίνης⁶.

Η Σελεγιλίνη είναι μια παλιά ανακάλυψη και συντέθηκε για πρώτη φορά το 1962¹. Στοχεύει επιλεκτικά το ΜΑΟ Β σε χαμηλές δόσεις και επίσης δεν φαίνεται να αυξάνει επικίνδυνα τα επίπεδα τυραμίνης προκαλώντας υπέρταση όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα με τροφές πλούσιες σε τυραμίνη. Αντίθετα, γενικά μειώνει την αρτηριακή πίεση¹. Επιπλέον, δεν είναι τοξικό για το συκώτι και φαίνεται να αυξάνει το προσδόκιμο ζωής Της νόσου του Parkinson ασθενείς (PD).¹. Σε μια μελέτη, καθυστέρησε την ανάγκη για λεβοντόπα στην PD κατά περίπου 9 μήνες σε σύγκριση με την αντιοξειδωτική τοκοφερόλη, πιθανώς λόγω των επιδράσεων του φαρμάκου στην αύξηση της ντοπαμίνης, όπως φαίνεται στους εγκεφάλους μετά θάνατον ασθενών με σελεγιλίνη με αυξημένα επίπεδα ντοπαμίνης.¹. Επιπλέον, η σελεγιλίνη από μόνη της μειώνει το οξειδωτικό στρες δρα ως νευροπροστατευτικό με νευροτροφική και αντιαποπτωτική δράση¹.

Η σελεγιλίνη βελτιώνει επίσης τις κινητικές λειτουργίες, τις λειτουργίες μνήμης και τη νοημοσύνη σε ασθενείς με PD⁷. Σε παιδιά με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής/υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ), η σελεγιλίνη μείωσε τα συμπτώματα ΔΕΠΥ βελτιώνοντας τη συμπεριφορά, την προσοχή και την εκμάθηση νέων πληροφοριών χωρίς σημειωμένες παρενέργειες⁸. Σε εφήβους με κατάθλιψη, παρατηρείται σημαντική μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων με τη χρήση διαδερμικής χορήγησης σελεγιλίνης⁹. Όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD), αντί να προκαλεί σεξουαλικές παρενέργειες όπως τα σύγχρονα αντικαταθλιπτικά που αυξάνουν την έκθεση σε σεροτονίνη¹⁰, η σελεγιλίνη είχε θετική επίδραση αυξάνοντας τις βαθμολογίες στα περισσότερα τεστ σεξουαλικής λειτουργίας¹¹ πιθανόν λόγω των ντοπαμινεργικών επιδράσεών του.

Οι αναστολείς ΜΑΟ-Β όπως η σελεγιλίνη και η ρασαγιλίνη τείνουν να επιβραδύνουν τον ρυθμό εξέλιξης των νευροεκφυλιστικών ασθενειών¹, και τα δύο τείνουν να έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της PD¹². Ωστόσο, σε ένα μοντέλο ποντικών, η σελεγιλίνη άσκησε αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα σε αντίθεση με τη ρασαγιλίνη ακόμη και όταν και τα δύο φάρμακα ήταν ταιριασμένα με τη δόση για την αναστολή της ΜΑΟ¹³, υποδηλώνοντας ακόμη και μη σχετιζόμενα με την αναστολή ΜΑΟ οφέλη της σελεγιλίνης. Η σελεγιλίνη αύξησε επίσης τη συναπτική πλαστικότητα στον έσω προμετωπιαίο φλοιό ποντικών με μιμούμενη PD¹³, πιθανώς λόγω της παρατηρούμενης θετικής επίδρασης του φαρμάκου σε νευροτροφικούς παράγοντες όπως ο αυξητικός παράγοντας νεύρων, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο και ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τα νευρογλοιακά κύτταρα¹⁴. Τέλος, η σελεγιλίνη μπορεί να διαφοροποιηθεί ως μοναδικός ΜΑΟΙ λόγω των ενδιαφέροντων μεταβολιτών της που περιλαμβάνουν την L-αμφεταμίνη και την L-μεθαμφεταμίνη¹⁵, το οποίο μπορεί να συμβάλει στα μοναδικά αποτελέσματα της σελεγιλίνης. Παρά αυτούς τους μεταβολίτες, έχει προταθεί χρήση για τη θεραπεία της κατάχρησης ψυχοδιεγερτικών και της διακοπής του καπνίσματος, καθώς η σελεγιλίνη πιστεύεται ότι έχει χαμηλή πιθανότητα κατάχρησης σε κλινικό περιβάλλον¹⁵.

***

αναφορές:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Σελεγιλίνη: ένα μόριο με καινοτόμες δυνατότητες. Journal of Neural Transmission (Βιέννη, Αυστρία: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Μονοαμίνη. Διαθέσιμο online στο https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Αναστολείς μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ) [Ενημερώθηκε 2020 Αυγούστου 22]. Στο: StatPearls [Διαδίκτυο]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Ιαν-. Διαθέσιμο από: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Αναστολείς μονοαμινοξειδάσης: αναστρέψιμοι και μη αναστρέψιμοι. Psychopharmacol Bull. 1992, 28(1):45-57. PMID: 1609042. Διαθέσιμο online στο https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Υπερτασική κρίση και τυρί. Ινδικό περιοδικό ψυχιατρικής, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Αναστολέας μονοαμινοξειδάσης. Διαθέσιμο online στο https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Επίδραση της σελεγιλίνης στις γνωστικές λειτουργίες στη νόσο του Πάρκινσον. J Assoc Physicians Ινδία. 1999 Aug;47(8):784-6. PMID: 10778622. Διαθέσιμο online στο https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που εξετάζει τις επιδράσεις της σελεγιλίνης σε παιδιά με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής/υπερκινητικότητας. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Aug;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του διαδερμικού συστήματος σελεγιλίνης σε καταθλιπτικούς εφήβους. Περιοδικό Ψυχοφαρμακολογίας παιδιών και εφήβων, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Σεξουαλική δυσλειτουργία σε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και πιθανές λύσεις: Ανασκόπηση αφηγηματικής βιβλιογραφίας. Ο κλινικός ιατρός ψυχικής υγείας, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Συμπτώματα σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή: μια μετα-ανάλυση που συγκρίνει το διαδερμικό σύστημα σελεγιλίνης και το εικονικό φάρμακο χρησιμοποιώντας μια κλίμακα αξιολόγησης για τον ασθενή. J Clin Psychiatry. 2007 Dec;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Σύγκριση των θεραπειών σελεγιλίνης και ρασαγιλίνης στη νόσο του Πάρκινσον: Μελέτη πραγματικής ζωής. Κλινική νευροφαρμακολογία, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J and Muraoka S. 2019. Η Σελεγιλίνη ανακτά τη συναπτική πλαστικότητα στον έσω προμετωπιαίο φλοιό και βελτιώνει την αντίστοιχη συμπεριφορά που μοιάζει με κατάθλιψη σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Πάρκινσον. Εμπρός. Συμπεριφορά. Neurosci., 02 Αυγούστου 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Τα Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Η σελεγιλίνη και η δεσμεθυλοσελεγιλίνη διεγείρουν τη σύνθεση NGF, BDNF και GDNF σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα ποντικού. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Μια σύγκριση της συμπεριφοράς αναζήτησης ναρκωτικών που διατηρείται από D-αμφεταμίνη, L-deprenyl (σελεγιλίνη) και D-deprenyl υπό ένα πρόγραμμα δεύτερης τάξης σε πιθήκους σκίουρου. Ψυχοφαρμακολογία, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***