Μελέτη σε ποντίκια και ανθρώπινα κύτταρα περιγράφει την επανενεργοποίηση ενός σημαντικού ογκοκατασταλτικού γονιδίου χρησιμοποιώντας ένα φυτικό εκχύλισμα, προσφέροντας έτσι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία του καρκίνου
ΚΑΡΚΙΝΟΣ είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτων παγκοσμίως. Στον καρκίνο, πολλαπλές γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις είτε κληρονομούνται είτε αποκτώνται σωματικά. Αυτές οι αλλοιώσεις που εμπλέκονται στην ανάπτυξη καρκίνου είναι δύο διαφορετικών τύπων – (α) ενεργοποίηση ή «απόκτηση λειτουργίας» των κυτταρικών ογκογονιδίων και (β) αδρανοποίηση ή «απώλεια λειτουργίας» των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Ογκος Τα κατασταλτικά γονίδια τυπικά αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη όγκου. Εάν απενεργοποιηθούν, οι αρνητικοί ρυθμιστές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού χάνονται και αυτό συμβάλλει στον ανώμαλο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Επανενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών ως πιθανή στρατηγική για τη θεραπεία του ανθρώπου καρκίνους έχει ερευνηθεί αλλά δεν έχει διερευνηθεί με τόση λεπτομέρεια όσο οι μελέτες αναστολής ογκογόνων πρωτεϊνών.
Ένα ισχυρό ογκοκατασταλτικό γονίδιο που ονομάζεται PTEN είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο, διαγραμμένο, προς τα κάτω ρυθμιζόμενο ή αποσιωπημένο γονίδιο σε ανθρώπινους καρκίνους. Το PTEN είναι μια φωσφατάση που είναι ενεργή ως διμερές στην πλασματική μεμβράνη. Εάν οι μεταλλάξεις PTEN κληρονομούνται, τότε μπορεί να προκληθούν σύνδρομα όπως η ευαισθησία στον καρκίνο και τα αναπτυξιακά ελαττώματα. Τα καρκινικά κύτταρα παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα PTEN. Η αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων PTEN στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να επιτρέψει στο γονίδιο PTEN να συνεχίσει την ογκοκατασταλτική του δραστηριότητα. Είναι γνωστό ότι ο σχηματισμός διμερούς PTEN και η πρόσληψή του στη μεμβράνη είναι κρίσιμης σημασίας για τη λειτουργία του, ωστόσο, οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί αυτού είναι ακόμα άγνωστοι.
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Επιστήμη στις 17 Μαΐου 2019 περιγράφεται μια νέα οδός που περιλαμβάνει την PTEN η οποία δρα ως ρυθμιστής για τον έλεγχο της ανάπτυξης του όγκου και είναι σημαντική για την ανάπτυξη καρκίνου. Οι ερευνητές μελέτησαν ένα γονίδιο που ονομάζεται WWP1 το οποίο είναι γνωστό ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου και παράγει ένα ένζυμο ουβικιτίνη E3 ligase. Αυτό το ένζυμο είναι μια πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με PTEN η οποία αναστέλλει την κατασταλτική δραστηριότητα του PTEN καταστέλλοντας τον διμερισμό του PTEN, τη στρατολόγηση της μεμβράνης και συνεπώς τις λειτουργίες του. Το WWP1 είναι γενετικά επαυξημένο σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του προστάτη και του ήπατος. Μετά την εξερεύνηση της τρισδιάστατης δομής αυτού του ενζύμου, οι ερευνητές συνέλεξαν ένα μικρό μόριο που ονομάζεται ινδόλη-3-καρβινόλη (I3C) που θα μπορούσε να αναστείλει τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου. Το I3C, μια φυσική ένωση, είναι συστατικό του μπρόκολου και άλλων σταυρανθών λαχανικά που περιλαμβάνουν το κουνουπίδι, το λάχανο, το λάχανο και τα λαχανάκια Βρυξελλών. Είναι ευρέως γνωστό ότι τέτοια λαχανικά αποτελούν υγιεινές προσθήκες στη διατροφή κάποιου και επίσης η κατανάλωσή τους έχει συνδεθεί στο παρελθόν με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου.
Η ένωση I3C χορηγήθηκε σε ποντίκια επιρρεπή σε καρκίνο (μοντέλο ποντικού καρκίνου του προστάτη) και σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές και φάνηκε ότι το I3C ανέστειλε τη δραστηριότητα του WWP1 μειώνοντάς το. Αυτό οδήγησε στην αποκατάσταση της ογκοκατασταλτικής ισχύος του PTEN. Το I3C είναι επομένως ένας φυσικός φαρμακολογικός αναστολέας του WWP1 που μπορεί να προκαλέσει επανενεργοποίηση του PTEN. Το WWP1 φάνηκε να είναι ένα άμεσο γονίδιο στόχος MYC (πρωτοογκογονίδιο) για ογκογένεση ή σχηματισμό όγκων που προκαλείται από MYC. Η μελέτη έδειξε ότι η διαταραχή του WWP1 είναι αρκετή για να αποκαταστήσει τη δραστηριότητα καταστολής του όγκου του PTEN.
Μπορεί να μην είναι εφικτό να επιτευχθούν αυτά τα αντικαρκινικά οφέλη με την απλή κατανάλωση μπρόκολου και άλλων σταυρανθών λαχανικών ως τροφή, καθώς θα χρειαζόταν πολύ υψηλά επίπεδα καθημερινής κατανάλωσης. Περαιτέρω έρευνες πρέπει να επικεντρωθούν στη μελέτη των λειτουργιών του WWP1 και στην ανάπτυξη των αναστολέων του, καθώς η τρέχουσα μελέτη αποδεικνύει ότι η αναστολή της οδού WWP1-PTEN είναι πολλά υποσχόμενη όταν υπάρχει παρουσία υπερέκφρασης MYC λόγω όγκου ή μη φυσιολογικής λειτουργίας PTEN. Η τρέχουσα μελέτη ανοίγει τον δρόμο για μια νέα θεραπεία του καρκίνου χρησιμοποιώντας την προσέγγιση επανενεργοποίησης ογκοκατασταλτικών.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
Οι Lee Y. et al. 2019. Επανενεργοποίηση του ογκοκατασταλτικού PTEN για θεραπεία καρκίνου μέσω αναστολής μιας ανασταλτικής οδού MYC-WWP1. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
