Πειράματα σε ποντίκια δείχνουν ότι η έγχυση αντινόημα ολιγονουκλεοτιδίων τροποποιημένων με αμινο-γεφυρωμένο νουκλεϊκό οξύ (amNA-ASO) στον εγκέφαλο είναι μια ισχυρή και αποτελεσματική προσέγγιση για τη στόχευση πρωτεΐνης SNCA για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον
Πάνω από 10 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο υποφέρουν από Της νόσου του Parkinson – μια νευροεκφυλιστική διαταραχή στην οποία οι ασθενείς εμφανίζουν απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στο εγκέφαλος. Τα συμπτώματα αυτής της ασθένειας περιλαμβάνουν τρόμο, μυϊκή ακαμψία, επιβράδυνση της κίνησης και απώλεια στάσης. Η ακριβής αιτία της νόσου του Πάρκινσον δεν είναι ξεκάθαρη και πιστεύεται ότι τόσο οι γενετικοί όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες έχουν σημαντικές επιπτώσεις. Δεν υπάρχει θεραπεία για τον έλεγχο της έναρξης και της εξέλιξης αυτού νόσος. Οι διαθέσιμες θεραπείες για τη νόσο του Πάρκινσον νόσος βοηθά μόνο στη διαχείριση των συμπτωμάτων.
Ένα βασικό χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Πάρκινσον είναι η παρουσία σωμάτων Lewy - συστάδες ουσιών μέσα στα εγκεφαλικά κύτταρα. Σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, αυξημένα επίπεδα μιας φυσικής και κοινής πρωτεΐνης που ονομάζεται άλφα-συνουκλεΐνη (SNCA) συσσωρεύονται σε αυτά τα σώματα Lewy σε μορφή συστάδων που δεν μπορούν να διασπαστούν. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι τα αυξημένα επίπεδα SNCA αυξάνουν τον κίνδυνο της νόσου του Πάρκινσον καθώς προκαλεί δυσλειτουργία και τοξικότητα. Το SNCA είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 21 Μαΐου στο Επιστημονικές Εκθέσεις, οι επιστήμονες στόχευσαν να στοχεύσουν την άλφα-συνουκλεΐνη για μια νέα πιθανή θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον χρησιμοποιώντας γονιδιακή θεραπεία ίη νίνο πειράματα. Η πρόληψη της έκφρασης αυτής της κρίσιμης πρωτεΐνης θα μπορούσε να καθυστερήσει την έναρξη ή πιθανόν να τροποποιήσει την πορεία της νόσου. Το αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) είναι μια πιθανή γονιδιακή θεραπεία για τη στόχευση του γονιδίου SNCA. Στην τρέχουσα εργασία, οι ερευνητές προσπάθησαν να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα των ASO για ίη νίνο πειράματα. Αφού σχεδίασαν σύντομα θραύσματα DNA που είναι κατοπτρικές εικόνες τμημάτων του προϊόντος γονιδίου άλφα-συνουκλεΐνης, οι ερευνητές σταθεροποίησαν τα γενετικά θραύσματα προσθέτοντας αμινο-γέφυρα μέσω της χρήσης αμινο ριζών για τη σύνδεση μορίων. Τα θραύσματα που τώρα ονομάζονται αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια τροποποιημένα με αμινο-γεφυρωμένα νουκλεϊκά οξέα (amNA-ASO) έχουν μεγαλύτερη σταθερότητα, μικρότερη τοξικότητα και μεγαλύτερη ισχύ για στόχευση SNCA. Επέλεξαν μια αλληλουχία 15 νουκλεοτιδίων (μετά από εξέταση περίπου 50 παραλλαγών) η οποία μειώνει επιτυχώς τα επίπεδα mRNA της α-συνουκλεΐνης κατά 81%. Το amNA-ASO μπόρεσε να συνδεθεί με την αντίστοιχη αλληλουχία mRNA τους και να αποτρέψει τη μετάφραση της γενετικής πληροφορίας σε πρωτεΐνη άλφα-συνουκλεΐνη.
Δοκίμασαν αυτό το 15-νουκλεοτίδιο amNA-ASO σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο του Πάρκινσον, όπου παραδόθηκε επιτυχώς στον εγκέφαλο απευθείας μέσω ενδοεγκεφαλοκοιλιακής ένεσης χωρίς να χρειάζεται βοήθεια από χημικούς φορείς. Επίσης, μείωσε την παραγωγή α-συνουκλεΐνης σε ποντίκια, μειώνοντας έτσι τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της νόσου μετά από περίπου 27 ημέρες χορήγησης. Ενα μονό ένεση μπόρεσε να κάνει το έργο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ανθρώπινα καλλιεργημένα κύτταρα στο εργαστήριο.
Η τρέχουσα μελέτη δείχνει ότι η γονιδιακή θεραπεία χρησιμοποιώντας άλφα-συνουκλεΐνη που στοχεύει τα amNA-ASOs είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον και ορισμένων άλλων μορφών άνοιας. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση ASO (με χρήση amNA-ASO) χωρίς να χρειάζεται φορέας ή σύζευξη για να εξαλειφθούν επιτυχώς τα επίπεδα του SNCA και να βελτιωθεί η κινητική λειτουργία σε ζωικό μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον.
***
{Μπορείτε να διαβάσετε την αρχική ερευνητική εργασία κάνοντας κλικ στον σύνδεσμο DOI που δίνεται παρακάτω στη λίστα των αναφερόμενων πηγών}
Πηγές)
Uehara Τ. et al. 2019. Αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια τροποποιημένα με αμιδογεφυρωμένο νουκλεϊκό οξύ (AmNA) που στοχεύουν την α-συνουκλεΐνη ως νέα θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον. Επιστημονικές Εκθέσεις. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
