Οι ποικίλες (θετικές και αρνητικές) επιδράσεις της νικοτίνης στον εγκέφαλο

Η νικοτίνη έχει ένα τεράστιο φάσμα νευροφυσιολογικών επιδράσεων, οι οποίες δεν είναι όλες αρνητικές παρά τη δημοφιλή άποψη ότι η νικοτίνη είναι μια απλουστευτικά επιβλαβής ουσία. Η νικοτίνη έχει διάφορες προγνωστικές επιδράσεις και έχει χρησιμοποιηθεί ακόμη και στη διαδερμική θεραπεία για τη βελτίωση της προσοχής, της μνήμης και της ψυχοκινητικής ταχύτητας σε ήπια γνωστική εξασθένηση¹. Επιπλέον, οι αγωνιστές νικοτινικών υποδοχέων διερευνώνται για θεραπεία στη σχιζοφρένεια και τη νόσο του Αλτσχάιμερ² που δείχνει ότι τα αποτελέσματα του μορίου είναι πολύπλοκα, όχι ασπρόμαυρα όπως περιγράφεται στα μέσα.

Νικοτίνη είναι διεγερτικό του κεντρικού νευρικού συστήματος³ με θετικές και αρνητικές επιπτώσεις στον εγκέφαλο (η κρίση θετικών και αρνητικών ορίζεται από επιδράσεις στη συμπεριφορά που θεωρούνται κοινωνικά ως παραγωγικές για την ευημερία των ατόμων, με υποκειμενικά θετικά αποτελέσματα που αντιπροσωπεύουν την αυξημένη ευημερία των ατόμων στην κοινωνία). Η νικοτίνη επηρεάζει τη σηματοδότηση διαφόρων νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο⁴, δρώντας κυρίως μέσω νικοτινικών υποδοχέων του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη⁵ και τα εθιστικά χαρακτηριστικά του προκύπτουν από τη διέγερση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα⁶ στο τμήμα του εγκεφάλου που είναι γνωστό ως βασικός πρόσθιος εγκέφαλος που δημιουργεί την υποκειμενική εμπειρία ευχαρίστησης (ανταμοιβή) επιτρέποντας τη δημιουργία εθιστικής συμπεριφοράς⁷ όπως το κάπνισμα με αλυσίδα.

Η νικοτίνη είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων νικοτινικής ακετυλοχολίνης (nACh) που είναι ιοντοτροπικοί (ο αγωνιστής προκαλεί άνοιγμα ορισμένων διαύλων ιόντων)⁸. Αυτό το άρθρο θα εξαιρέσει τους υποδοχείς που βρίσκονται σε νευρομυϊκές συνδέσεις. Η ακετυλοχολίνη αγωνίζει και τους δύο τύπους υποδοχέων ακετυλοχολίνης: νικοτινικούς και μουσκαρινικούς υποδοχείς που είναι μεταβοτροπικοί (ο αγωνιστής προκαλεί μια σειρά μεταβολικών βημάτων)⁹. Η ισχύς και η αποτελεσματικότητα των φαρμακολογικών παραγόντων στους υποδοχείς είναι πολυπαραγοντική, συμπεριλαμβανομένης της συγγένειας δέσμευσης, της ικανότητας πρόκλησης αγωνιστικής δράσης (όπως η πρόκληση μεταγραφής γονιδίου), της επίδρασης στον υποδοχέα (ορισμένοι αγωνιστές μπορεί να προκαλέσουν μείωση του υποδοχέα), διάσταση από τον υποδοχέα κ.λπ.¹⁰. Στην περίπτωση της νικοτίνης, θεωρείται γενικά τουλάχιστον ένας μέτρια ισχυρός αγωνιστής του υποδοχέα nACh¹¹, επειδή παρά τις τεράστιες διαφορές χημικής δομής στη νικοτίνη και την ακετυλοχολίνη, και τα δύο μόρια περιέχουν μια περιοχή με κατιόν αζώτου (θετικά φορτισμένο άζωτο) και μια άλλη περιοχή δέκτη δεσμού υδρογόνου¹².

Ο υποδοχέας nACh αποτελείται από 5 πολυπεπτιδικές υπομονάδες και οι μεταλλάξεις στις υπομονάδες της πολυπεπτιδικής αλυσίδας που προκαλούν περιορισμένο αγωνισμό των υποδοχέων nACh μπορούν να προκαλέσουν ποικίλες νευρολογικές παθολογίες όπως επιληψία, νοητική υστέρηση και γνωστικά ελλείμματα¹³. Στη νόσο του Αλτσχάιμερ, οι υποδοχείς nACh ρυθμίζονται προς τα κάτω¹⁴, ρεύμα καπνιστές σχετίζονται με 60% μειωμένο κίνδυνο για τη νόσο του Πάρκινσον¹⁵, φάρμακα που αυξάνουν τον αγωνιστή nACh στον εγκέφαλο χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ¹⁶ (Αγωνιστές nACh αναπτύσσονται επί του παρόντος για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ¹⁷) και το γεγονός ότι η νικοτίνη είναι ένας ενισχυτής της γνωστικής λειτουργίας σε χαμηλές έως μέτριες δόσεις¹⁸ τονίζει τη σημασία του συναγωνισμού του υποδοχέα nACh για τη βέλτιστη γνωστική λειτουργία.

Οι κύριες ανησυχίες για την υγεία σχετικά με το κάπνισμα είναι ο καρκίνος και οι καρδιακές παθήσεις¹⁹. Ωστόσο, οι κίνδυνοι του καπνίσματος δεν χρειάζεται να είναι οι ίδιοι με τους κινδύνους από την κατάποση νικοτίνης χωρίς καπνό, όπως η εξάτμιση υγρού νικοτίνης ή το μάσημα τσίχλας νικοτίνης. Η καρδιαγγειακή τοξικότητα της κατανάλωσης νικοτίνης είναι σημαντικά χαμηλότερη από αυτή του καπνίσματος²⁰. Η βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη χρήση νικοτίνης τείνει να μην επιταχύνει την εναπόθεση αρτηριακής πλάκας²⁰ αλλά μπορεί να εξακολουθεί να αποτελεί κίνδυνο λόγω των αγγειοσυσπαστικών επιδράσεων της νικοτίνης²⁰. Επιπλέον, έχει ελεγχθεί η γονοτοξικότητα (άρα καρκινογένεση) της νικοτίνης. Ορισμένες αναλύσεις που αξιολογούν τη γονοτοξικότητα της νικοτίνης δείχνουν πιθανή καρκινογένεση μέσω χρωμοσωμικών ανωμαλιών και ανταλλαγής αδελφών χρωματιδίων σε συγκεντρώσεις νικοτίνης μόνο 2 έως 3 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις νικοτίνης στον ορό του καπνιστή²¹. Ωστόσο, μια μελέτη των επιδράσεων της νικοτίνης στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα δεν έδειξε καμία επίδραση²¹ αλλά αυτό μπορεί να είναι ανώμαλο λαμβάνοντας υπόψη τη μείωση της βλάβης του DNA που προκαλείται από τη νικοτίνη όταν επωάζεται ταυτόχρονα με έναν ανταγωνιστή υποδοχέα nACh²¹ υποδηλώνοντας ότι η πρόκληση οξειδωτικού στρες από τη νικοτίνη μπορεί να εξαρτάται από την ενεργοποίηση του ίδιου του υποδοχέα nACh²¹.

Η παρατεταμένη χρήση νικοτίνης μπορεί να προκαλέσει απευαισθητοποίηση των υποδοχέων nACh²² καθώς η ενδογενής ακετυλοχολίνη μπορεί να μεταβολιστεί από το ένζυμο ακετυλχολινεστεράση, ενώ η νικοτίνη δεν μπορεί, οδηγώντας έτσι σε παρατεταμένη δέσμευση των υποδοχέων²². Σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε ατμό που περιέχει νικοτίνη για 6 μήνες, η περιεκτικότητα σε ντοπαμίνη στον μετωπιαίο φλοιό (FC) ήταν σημαντικά αυξημένη ενώ η περιεκτικότητα σε ντοπαμίνη στο ραβδωτό σώμα (STR) ήταν σημαντικά μειωμένη²³. Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις σεροτονίνης²³. Το γλουταμικό (ένας διεγερτικός νευροδιαβιβαστής) ήταν μέτρια αυξημένο τόσο στο FC όσο και στο STR και στο GABA (ένας ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής ήταν μέτρια μειωμένος και στα δύο²³. Καθώς το GABA αναστέλλει την απελευθέρωση ντοπαμίνης ενώ το γλουταμικό την ενισχύει²³, η σημαντική ντοπαμινεργική ενεργοποίηση της μεσομυχικής οδού²⁴ (που σχετίζεται με την ανταμοιβή και τη συμπεριφορά²⁵) και απελευθερωτική επίδραση της νικοτίνης στα ενδογενή οπιοειδή²⁶ μπορεί να εξηγήσει τον υψηλό εθισμό της νικοτίνης και την ανάπτυξη εθιστικών συμπεριφορών. Τέλος, η αύξηση στην ενεργοποίηση του υποδοχέα ντοπαμίνης και nACh μπορεί να εξηγήσει τις βελτιώσεις από τη νικοτίνη στην κινητική απόκριση σε δοκιμές εστιασμένης και διαρκούς προσοχής και μνήμης αναγνώρισης²⁷.

***

αναφορές:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Θεραπεία με νικοτίνη της ήπιας γνωστικής δυσλειτουργίας. Μια διπλή-τυφλή πιλοτική κλινική δοκιμή διάρκειας 6 μηνών. Νευρολογία. 2012 10 Ιανουαρίου; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. και Gould TJ., 2002. Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors: Involvement in Alzheimer's Disease and Schizophrenia. Ανασκοπήσεις Συμπεριφορικής και Γνωσιακής Νευροεπιστήμης. Τόμος: 1 τεύχος: 1, σελίδες: 5-20 Έκδοση: 1 Μαρτίου 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Διαδίκτυο]. Bethesda (MD): Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής (ΗΠΑ), Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών Βιοτεχνολογίας. 2004-. PubChem Compound Summary for CID 89594, Nicotine; [αναφέρθηκε στις 2021 Μαΐου 8]. Διαθέσιμο από: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Βιολογικές πτυχές της σχέσης μεταξύ καπνίσματος και κατάθλιψης. Harv Rev Psychiatry. 2000 Sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Διαθέσιμο online στο https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Φαρμακολογία της νικοτίνης: εθισμός, ασθένειες που προκαλούνται από το κάπνισμα και θεραπείες. Ετήσια επιθεώρηση φαρμακολογίας και τοξικολογίας, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Η συστημική νικοτίνη διεγείρει την απελευθέρωση ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα: επαναξιολόγηση του ρόλου των υποδοχέων N-μεθυλ-D-ασπαρτικού στην κοιλιακή τετηγματική περιοχή. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Ντοπαμίνη και εθισμός στα ναρκωτικά: η σύνδεση με το κέλυφος του πυρήνα. Νευροφαρμακολογία, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης θηλαστικών: από τη δομή στη λειτουργία. Φυσιολογικές ανασκοπήσεις, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang and Neumann, 1980. Acetylcholine Receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στο https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Πρόσβαση στις 07 Μαΐου 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Κάνοντας το νόημα της Φαρμακολογίας: Αντίστροφος Αγωνισμός και Λειτουργική Επιλεκτικότητα, Διεθνές Περιοδικό Νευροψυχοφαρμακολογίας, Όγκος 21, Έκδοση 10, Οκτώβριος 2018, Σελίδες 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Δομή και λειτουργία του νευρωνικού νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης και απόκριση στη νικοτίνη. Διεθνής επιθεώρηση νευροβιολογίας, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Μεταλλάξεις υποδοχέα νικοτινικής ακετυλοχολίνης. Στο: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., συντάκτες. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Διαδίκτυο]. 4η έκδοση. Bethesda (MD): Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών Βιοτεχνολογίας (ΗΠΑ). 2012. Διαθέσιμο από: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Μοναδικός μηχανισμός δράσης των φαρμάκων Alzheimer στους υποδοχείς νικοτινικής ακετυλοχολίνης του εγκεφάλου και στους υποδοχείς NMDA. επιστήμες της ζωής, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et αϊ 2020. Το κάπνισμα και ο κίνδυνος της νόσου Πάρκινσον. Μια παρακολούθηση 65 ετών από 30,000 άνδρες Βρετανούς γιατρούς. Νευρολογία. Τομ. 94 αρ. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Νόσος Alzheimer: Στοχεύοντας το Χολινεργικό Σύστημα. Τρέχουσα νευροφαρμακολογία, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Development of Nicotinic Agonists for the Treatment of Alzheimer's Disease. Στο: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. Πρόοδοι στη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Birkhäuser Βοστώνη. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Γνωστικές Επιδράσεις της Νικοτίνης: Πρόσφατη Πρόοδος. Τρέχουσα νευροφαρμακολογία, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Επιπτώσεις του καπνίσματος στην υγεία. Διαθέσιμο online στο https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Πρόσβαση στις 07 Μαΐου 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Καρδιαγγειακή τοξικότητα της νικοτίνης: Επιπτώσεις για τη χρήση ηλεκτρονικού τσιγάρου. Τάσεις στην καρδιαγγειακή ιατρική, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Νικοτίνη: Καρκινογένεση και Επιδράσεις στην Απόκριση στη Θεραπεία του Καρκίνου – Ανασκόπηση. Όρια στην ογκολογία, 5 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Δομή και λειτουργία του νευρωνικού νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης και απόκριση στη νικοτίνη. Διεθνής επιθεώρηση νευροβιολογίας, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et αϊ 2019. Επιδράσεις της χρόνιας εισπνοής ατμού ηλεκτρονικού τσιγάρου που περιέχει νικοτίνη σε νευροδιαβιβαστές στον μετωπιαίο φλοιό και το ραβδωτό σώμα ποντικών C57BL/6. Εμπρός. Pharmacol., 12 Αυγούστου 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Μεσολιμβική ενεργοποίηση ντοπαμίνης – το κλειδί για την ενίσχυση της νικοτίνης;. Συμπόσιο του Ιδρύματος Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbic Pathway. Διαθέσιμο online στο https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Πρόσβαση στις 07 Μαΐου 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. Nicotine and endogenous opioids: Neurochemical and pharmacological στοιχεία. Νευροφαρμακολογία. Τόμος 60, Τεύχη 7–8, Ιούνιος 2011, Σελίδες 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Επίδραση της νικοτίνης στην ενεργοποίηση του εγκεφάλου κατά την εκτέλεση μιας εργασίας μνήμης εργασίας. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***