Τα ανδρογόνα όπως η τεστοστερόνη θεωρούνται γενικά απλοϊκά ότι δημιουργούν επιθετικότητα, παρορμητικότητα και αντικοινωνικές συμπεριφορές. Ωστόσο, τα ανδρογόνα επηρεάζουν τη συμπεριφορά με έναν περίπλοκο τρόπο που περιλαμβάνει την προώθηση τόσο υπέρ όσο και αντικοινωνικών συμπεριφορών, με μια τάση συμπεριφοράς για αύξηση της κοινωνικής θέσης1. Σε μια μελέτη που δοκίμαζε την οξεία επίδραση της τεστοστερόνης στη συμπεριφορά, η ομάδα τεστοστερόνης ήταν πιο πιθανό να ανταμείψει γενναιόδωρα τις καλές προσφορές που αντιλαμβανόταν κανείς σε μια δοκιμή, ενώ ήταν επίσης πιο σκληρή στην τιμωρία των αντιληπτών κακών προσφορών1. Επιπλέον, άγνωστο είναι ότι υπάρχουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι τα μειωμένα ανδρογόνα του ορού, όπως παρατηρούνται στην εξέλιξη της ηλικίας, αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για νευροεκφυλιστικές ασθένειες και ότι η επίδραση της παραλλαγής ε4 του γονιδίου ApoE σε ποντίκια (που μειώνει τη μνήμη και τη χωρική μάθηση) προλαμβάνεται με τη χορήγηση ανδρογόνων2.
Ανδρογόνα είναι στεροειδείς ορμόνες που αγωνιούν τον πυρηνικό υποδοχέα ανδρογόνων και προκαλούν τη μεταγραφή γονιδίων που προκαλούν την ανάπτυξη δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών του αρσενικού3. Τα ανδρογόνα σχηματίζονται ενδογενώς μέσω της στεροειδογένεσης που είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων που μετατρέπει τη χοληστερόλη σε διάφορες στεροειδείς ορμόνες4. Οι αξιοσημείωτες ενδογενείς στεροειδείς ορμόνες με σημαντικό αγωνιστή του υποδοχέα ανδρογόνων είναι η τεστοστερόνη και ο μεταβολίτης της διυδροτεστοστερόνη3. Άλλα ενδογενή ανδρογόνα θεωρούνται ασθενείς αγωνιστές και είναι συχνά πρόδρομοι της στεροειδογένεσης της τεστοστερόνης. Η τεστοστερόνη είναι ένα υπόστρωμα για το ένζυμο αρωματάσης, σε αντίθεση με τη διυδροτεστοστερόνη που θεωρείται «καθαρό» ανδρογόνο, μέσω του οποίου μεταβολίζεται στο ισχυρό οιστρογόνο οιστραδιόλη.5, έτσι αυτό το άρθρο θα προσπαθήσει να διαφοροποιήσει τις ανδρογόνες επιδράσεις στο θηλαστικό εγκέφαλος από την έμμεση οιστρογονική σηματοδότηση από το μεταβολισμό της τεστοστερόνης.
Η οιστραδιόλη είναι γνωστό ότι έχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα και διερευνάται ως θεραπεία Αλτσχάιμερτης νόσου, αλλά έχει επίσης προσδιοριστεί ότι η ανδρογόνος σηματοδότηση των ανδρογόνων σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις (χωρίς μεταβολισμό στα οιστρογόνα) είναι επίσης νευροπροστατευτική6. Η επαγόμενη αποπτωτική δράση σε καλλιεργημένους ανθρώπινους νευρώνες μειώνεται όταν συγκαλλιεργείται με τεστοστερόνη και έναν αναστολέα αρωματάσης, καθώς και όταν συγκαλλιεργείται με το μη αρωματοποιήσιμο ανδρογόνο μιβολερόνη6, υποδηλώνοντας ότι ο μεταβολισμός της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη δεν είναι απαραίτητος για τις νευροπροστατευτικές της επιδράσεις. Επιπλέον, όταν η τεστοστερόνη συγκαλλιεργείται με ένα αντιανδρογόνο (φλουταμίδη), δεν έχει πλέον προστατευτικά αποτελέσματα στους ανθρώπινους νευρώνες6 υποδηλώνοντας ότι η ανδρογόνος σηματοδότηση μπορεί να είναι νευροπροστατευτική.
Η χορήγηση υψηλής δόσης (5 mg/kg που ισοδυναμεί με 400 mg σε ενήλικα άνδρα 80 κιλών) ανδρογόνων (συμπεριλαμβανομένης της προπιονικής τεστοστερόνης και ενός απροσδιόριστου εστέρα διυδροτεστοστερόνης) σε αρουραίους μειώνει την ντοπαμίνη στον υποθάλαμο και την αμυγδαλή, χωρίς να επηρεάζει τη μη επιδράση της σεροτονίνης και τη νορεπινεφρίνη. σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου7. Επιπλέον, τα ανδρογόνα επηρεάζουν τη συμπεριφορά επηρεάζοντας το μεσοκορτικολιμβικό σύστημα8. Το μεσοκορτικολιμβικό σύστημα εμπλέκεται στη μάθηση ανταμοιβής (και επομένως στον εθισμό), επομένως επηρεάζει τη συμπεριφορά9.
Η χορήγηση τεστοστερόνης στον επικλινή πυρήνα των αρουραίων προκαλεί προσαρμογή στη θέση λόγω συσχέτισης της τοποθεσίας με ανταμοιβή (συγκριτικά, αυτό είναι επίσης αποτέλεσμα των φαρμάκων που απελευθερώνουν ντοπαμίνη)8. Αυτή η απόκριση στα ανδρογόνα εξαλείφεται όταν μια ντοπαμίνη D1 και Δ2 συγχορηγείται ανταγωνιστής υποδοχέα8, υποδηλώνοντας την επίδραση της τεστοστερόνης στη σηματοδότηση της ντοπαμίνης. Νεαρά αρσενικά κοτοπουλάκια χορήγησαν κόκκους με τεστοστερόνη οικείου χρώματος και είχαν περισσότερη επιμονή στην αναζήτηση συντρόφου σε αντίθεση με τους νεοσσούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο που έδειξαν μεγαλύτερη ευελιξία στη συμπεριφορά8. Η τεστοστερόνη φαίνεται να αναστέλλει την ικανότητα αλλαγής στρατηγικής απόκρισης όταν δεν είναι αποτελεσματική, υποστηριζόμενη από τη μείωση της επιμονής της θεραπείας με αντιανδρογόνα στους νεοσσούς8.
Οι επίμυες που είχαν υποβληθεί σε γοναδεκτομή είχαν λιγότερη επιμονή στις εργασίες προετοιμασίας του χειρουργείου και εμφάνισαν έλλειμμα στη μνήμη εργασίας σε σύγκριση με αρουραίους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τεστοστερόνη8. Επιπλέον, η σημαντική μείωση του αγωνισμού των υποδοχέων ανδρογόνων, όπως μέσω αντιανδρογόνων, προκαλεί μειώσεις στην εκτελεστική λειτουργία, τον γνωστικό έλεγχο, την προσοχή και την οπτικοχωρική ικανότητα, με ταυτόχρονη μείωση της φαιάς ουσίας στις περιοχές του προμετωπιαίου φλοιού.8. Η πυκνότητα της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης αυξάνεται στο μεταιχμιακό σύστημα των αρουραίων που λαμβάνουν υψηλές δόσεις τεστοστερόνης. Στον έσω προμετωπιαίο φλοιό, η διυδροτεστοστερόνη αυξάνει τον σχηματισμό δενδριτικής σπονδυλικής στήλης8, υποδηλώνοντας τη σημασία για τα ανδρογόνα στο εγκέφαλος.
***
αναφορές:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Η τεστοστερόνη προκαλεί υπέρ και αντικοινωνικές συμπεριφορές Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Τα ανδρογόνα στην υγεία και τις ασθένειες: μια επισκόπηση. Ορμόνες και συμπεριφορά, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Ανδρογονική Φυσιολογία, Φαρμακολογία, Χρήση και Κατάχρηση. [Ενημερώθηκε 2020 Οκτωβρίου 5]. Στο: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., συντάκτες. Endotext [Διαδίκτυο]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Διαθέσιμο από: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Στεροειδογένεση. Διαθέσιμο online στο https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Αρωματάση. Διαθέσιμο online στο https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc Α. Νευροπροστασία με μεσολάβηση τεστοστερόνης μέσω του υποδοχέα ανδρογόνου σε ανθρώπινους πρωτογενείς νευρώνες. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Δράση ανδρογόνων στεροειδών σε νευροδιαβιβαστές εγκεφάλου σε αρουραίους. Νευροενδοκρινολογία. 1979, 28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et αϊ 2018. Ανδρογονική Ρύθμιση Μεσοκορτικολιμβικού Συστήματος και Εκτελεστική Λειτουργία. Εμπρός. Endocrinol., 05 Ιουνίου 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Ευρωπαϊκή Επιτροπή 2019. Αποτελέσματα Έρευνας CORDIS EU – Μεσοκορτικολιμβικό Σύστημα: λειτουργική ανατομία, συναπτική πλαστικότητα που προκαλείται από φάρμακα & συσχετισμοί συμπεριφοράς της συναπτικής αναστολής. Διαθέσιμο online στο https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
